COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN IMATINIB Y UN RETARDANTE DE LIBERACIÓN.

Una composición farmacéutica de liberación sostenida oral comprende gránulos fundidos de imatinib o cualquiera de sus sales y un retardante de liberación,

y que comprende por lo menos 400 mg de mesilato de imatinib

Campo de la Invención

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden imatinib, y un retardante de liberación. La presente invención también se relaciona con procesos para elaborar tales composiciones farmacéuticas de liberación sostenida.

Antecedente de la Invención

El compuesto terapéutico 4-[(4-metil-1-piperazinil) metil] -N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2pirimidinil] amino] fenil] -benzamida, se conoce más comúnmente como imatinib, y su preparación se describen en la Patente Estadounidense 5,521,184.

Los compuestos terapéuticos activos farmacéuticamente básicos se formulan comúnmente en preparaciones farmacéuticas como una forma de sal de adición de ácido, particularmente como una sal de adición de ácido cristalina. Por ejemplo, el imatinib se comercializa en muchos países como su sal de monometanosulfonato (mesilato de imatinib) bajo la marca GLIVEC o GLEEVEC. Se describen dos formas de cristal de mesilato de imatinib en la WO 99/03854. La forma de cristal designada como la forma beta se describe como poseedora de propiedades físicas que la hacen ventajosa para la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas orales sólidas, tales como formas de dosificación en comprimido y cápsula.

Las formulaciones actualmente comercializadas de mesilato de imatinib son cápsulas de gelatina dura de 100 mg y comprimidos recubiertos con película de 100 mg y 400 mg. La WO 03/090720 describe comprimidos que comprenden mesilato de imatinib que se preparan por medio de granulación en húmedo. Subsiste una necesidad de un comprimido de liberación extendida que comprenda imatinib, por ejemplo, para reducir la concentración pico de plasma y para mantener los niveles de plasma terapéuticos durante un periodo de tiempo prolongado.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida para el imatinib. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida fabricada al utilizar un proceso de granulación por fusión. Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar el uso de una extrusora para implementar el proceso de granulación por fusión. Tradicionalmente, las extrusoras en un contexto farmacéutico se han utilizado para la fabricación de dispersión sólida y/o soluciones sólidas que han requerido por lo menos una fusión parcial del compuesto terapéutico. De forma sorprendente, se ha encontrado que el uso de extrusoras puede ser útil en la preparación de formas de dosificación sólidas granuladas por fusión sin la necesidad de fundir el imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Resumen de la Invención

La presente invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas de liberación modificada de la reivindicación 1 que contienen imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un retardante de liberación. La cantidad de imatinib en la composición farmacéutica puede ser de por lo menos 50% en peso de la composición. El balance de la composición farmacéutica puede ser hasta de por lo menos un retardante de liberación. En un aspecto particular de la presente invención el retardante de liberación es un polímero soluble en agua, hinchable en agua y/o insoluble en agua. Particularmente útiles como tales polímeros son etilcelulosa, hidroxipropil celulosa y/o hidroxipropil metil celulosa. En todavía otro aspecto el retardante de liberación puede ser un retardante de liberación no polimérico. En un aspecto particular, el retardante de liberación no polimérico es aceite de ricino hidrogenado. Las composiciones mencionadas anteriormente se pueden moler, o granular, o comprimir en comprimidos monolíticos o se pueden encapsular en cápsulas.

En otra realización de ejemplo de la presente invención, la invención se caracteriza por el método de la reivindicación 13 para fabricar composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto particular, el imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se granula por fusión con un retardante de liberación utilizando una extrusora. Durante el procesamiento en la extrusora, la temperatura de calentamiento de la extrusora no excede la temperatura de fusión del imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El extruido resultante se puede moler y comprimir opcionalmente en formas de dosificación orales sólidas.

Breve Descripción de los Dibujos

Los dibujos acompañantes, que se incorporan en y que constituyen una parte de la especificación, ilustran las realizaciones de ejemplo de la presente invención.

La Figura 1 muestra un gráfico que representa los perfiles de disolución para las

realizaciones de ejemplo de acuerdo con la presente invención como se describe en los

Ejemplos 1, 2 y 3.

La Figura 2 muestra un gráfico que representa los perfiles de disolución para la

presente invención como se describe en los Ejemplos 4, 5, 6 y 7.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención se relaciona con formas de dosificación sólidas de liberación sostenida de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprenden gránulos del compuesto terapéutico con un retardante de liberación y con un proceso para preparar tales formas de dosificación. Las formas de dosificación sólidas de liberación sostenida pueden comprender opcional y adicionalmente plastificantes, modificador de liberación, desintegrantes, y/o lubricantes.

Como se utiliza aquí el término “composición farmacéutica” significa una mezcla (por ejemplo, una dispersión sólida) y/o solución (por ejemplo, una solución sólida) que contiene un compuesto terapéutico para ser administrado a un mamífero, por ejemplo, un humano con el fin de prevenir, tratar o controlar una enfermedad o afección particular que afecta al mamífero. El término “composición farmacéutica” como se utiliza aquí, por ejemplo, también abarca una mezcla física íntima formada a alta temperatura y presión.

Como se utiliza aquí el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que están, dentro del alcance del criterio del médico, adecuados para hacer contacto con los tejidos de los mamíferos, especialmente humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se utiliza aquí el término “compuesto terapéutico” significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y que es adecuado para la administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, en una composición que es particularmente adecuada para administración oral. Particularmente útil como un compuesto terapéutico en la presente invención es imatinib y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Como se utiliza aquí el término “imatinib” se refiere a la base libre de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, mesilato de imatinib).

Las sales farmacéuticamente aceptable de imatinib incluyen, pero no se limitan a, sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Ejemplos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílico o sulfónico orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos alifáticos mono-o di-carboxílicos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico u ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos aromático-alifáticos carboxílicos, tales como ácido mandélico o ácido cinnámico, ácidos heterocarboxílicos aromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos alifático sulfónicos, tales como ácido metano-, etano-o 2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos aromático sulfónicos, por ejemplo benceno-, ptolueno-o...

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida oral comprende gránulos fundidos de imatinib o cualquiera de sus sales y un retardante de liberación, y que comprende por lo menos 400 mg de mesilato de imatinib.

2. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, que comprende entre 50% y 99 % en peso de imatinib.

3. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2, en donde dicha composición comprende entre 62% y 99 % en peso de imatinib.

4. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde dicho retardante de liberación es un polímero.

5. La composición farmacéutica de la Reivindicación 4, en donde dicho polímero tiene una temperatura de transición vítrea menor del punto de fusión de mesilato de imatinib.

6. La composición farmacéutica de la Reivindicación 5, comprende adicionalmente un plastificante.

7. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde dicho retardante de liberación es un retardante de liberación no polimérico.

8. La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en donde dicho retardante de liberación no polimérico se funde a una temperatura menor del punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada.

9. La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en donde dicho retardante de liberación no polimérico es aceite de ricino hidrogenado.

10. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardante de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros de celulosa solubles en agua, insolubles en agua e hinchales en agua, polímeros acrílicos, polisacáridos y polioles.

11. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un retardante de liberación seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa y polímeros de metacrilato.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, comprende adicionalmente un modificador de liberación.

13. Un método para fabricar una composición farmacéutica de liberación sostenida oral que comprende la etapa de granular por fusión en imatinib o cualquiera de sus sales con un retardante de liberación y opcionalmente un modificador de liberación en una extrusora mientras que se calienta a una temperatura por debajo de la temperatura de fusión de imatinib

o su sal, para formar gránulos fundidos, y en donde la composición comprende por lo menos 50% de imatinib en peso de la composición.

14. El método de la reivindicación 13, en donde los gránulos fundidos una vez más se introducen en la extrusora, para granular adicionalmente con o sin retardante de liberación o modificador de liberación o plastificante, a una temperatura menor del punto de fusión de imatinib o la sal de imatinib empleada.

15. El método de la reivindicación 13, comprende adicionalmente el enfriamiento de dichos gránulos fundidos a una temperatura deseada, que es menor que la temperatura del proceso de granulación por fusión.

16. El método de la Reivindicación 13, comprende adicionalmente comprimir los gránulos fundidos en un comprimido.

17. El método de la Reivindicación 16, en donde los gránulos fundidos fabricados separadamente

utilizando diferentes retardantes de liberación y/o modificadores de liberación y/o 5 plastificantes en diferentes composiciones se mezclan y se comprimen en un comprimido.

18. El método de la Reivindicación 13, en donde dicha extrusora es una extrusora de tornillo gemelo.

19. El método de la Reivindicación 14, en donde el retardante de liberación es un polímero.

20. El método de la Reivindicación 19, en donde dicho polímero es hidroxipropil celulosa.

10 21. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica no es mayor de 80% en 1 hora, y no menor de 80% en 10 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta USP I a 50 rpm en 900 mL de ácido clorhídrico 0.1 N a 37° C.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la liberación de fármaco de la composición farmacéutica no es mayor de 80% en 2 horas y no menor de 80% en 8 horas, cuando se prueba utilizando un aparato de cesta de USP I a 50 rpm en 900 mL de ácido clorhídrico 0.1 N a 37° C.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la composición proporciona, en humanos saludables, un valor de concentración de plasma que no excede 3.5 µg de Imatinib/mL, cuando se dosifica 2 horas después de un desayuno ligero.