PROCESO PARA LA PREPARACION DE ROSUVASTATINA E INTERMEDIOS.

Proceso para la preparación de rosuvastatina, de fórmula I:

Proceso para la preparación de rosuvastatina e intermedios.

La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina, de fórmula I:

que comprende uno de los procesos siguientes:

Otro objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula III y sus sales formadas mediante una base orgánica e inorgánica.

La rosuvastatina (nombre químico: sal de calcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico) y su proceso de preparación se describe en la patente europea EP 521471. El ingrediente activo se prepara mediante la reducción del ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R)-3-hidroxi-5-oxo-(E)-heptenoico y otras etapas de preparación. No es un proceso de preparación rentable debido a que el grupo 5S-hidroxi de la cadena lateral que forma el ácido heptenoico se sintetiza al final del proceso de preparación, en una de las últimas etapas.

Se describe otro proceso de preparación de la rosuvastatina en la solicitud de patente internacional WO 00/49014. Según este proceso, el ácido tert-butil-E-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]vinil}-((4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético, que es un intermedio clave y cuya abreviatura es BEM, se prepara mediante la reacción de óxido de difenil-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfina y ácido tert-butil-2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acético.

Según la solicitud PCT de WO 00/49014, la sal sódica del producto final se prepara a partir de BEM mediante la segmentación del grupo protector acetónido por hidrólisis ácida utilizando ácido clorhídrico 0,02M a 40ºC y mediante la segmentación del grupo protector tert-butilo utilizando hidróxido de sodio 1M a 25ºC. El ácido carboxílico se libera de la sal sódica de la rosuvastatina con ácido clorhídrico (1M) a -5ºC a un pH situado entre 3,4 y 4,0. La sal de metilamina se aísla del ácido carboxílico con una solución de metilamina al 40% en agua con un rendimiento del 82%. La sal de metilamina se convierte de nuevo en la sal sódica con una disolución acuosa al 8% en peso de hidróxido de sodio y se elimina la metilamina mediante un proceso complicado de destilación. El producto final se prepara a partir de la sal sódica mediante dihidrato de cloruro de calcio. La solicitud no contiene datos sobre el rendimiento del producto final.

La solicitud de patente internacional WO 00/49014 describe un proceso largo y complicado de preparación compuesto por seis etapas operacionales para la preparación del medicamento farmacéutico.

El inconveniente del proceso mencionado anteriormente es la utilización de metilamina, que es poco saludable. El carácter básico y la volatilidad de la metilamina provocan sus efectos tóxicos destructivos de las mucosas, mutágenos y teratógenos (Hoja de datos MSDS: http://physchem.ox.ac.uk/ MSDS/; NCl Chem. Carcinogenesis Res Info System: http://toxnet.nlm.nih.gov/; Schardein JL Chemically Induced Birth Defects 1993; 2:842-69).

La última parte de la preparación, antes de la separación de la sal de calcio, no incluye ninguna posibilidad de una purificación ideal. La primera sal sódica obtenida no se puede purificar y la sal de metilamina preparada a partir del ácido carboxílico puede contaminar el producto, ya que su eliminación por destilación es difícil.

Los inconvenientes mencionados anteriormente resultan en rendimientos bajos, en conjunto del 60-70%, del proceso de preparación descrito en la WO 00/49014.

La solicitud de patente internacional WO 2004/108691 se refiere a una solución alternativa para la preparación de rosuvastatina por medio del intermedio BEM. Se obtiene el producto final a partir del éster sin la preparación de una sal del intermedio. La diferencia en comparación con el proceso de preparación descrito en la solicitud PCT WO 00/49014 consiste en que falta la etapa de purificación con la sal de metilamina y que la sal de E-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato se prepara directamente a partir de la sal sódica, obtenida por hidrólisis del éster. La sal sódica obtenida por este proceso no se puede purificar.

Teniendo en cuenta los inconvenientes mencionados anteriormente, nuestro objetivo consistía en elaborar un nuevo proceso sencillo para preparar intermedios cristalinos de alta pureza que permitiese preparar una rosuvastatina de gran pureza y con rendimientos notablemente mejorados.

Durante nuestros experimentos, se preparó un nuevo compuesto de fórmula III:

y sus sales formadas con una base orgánica o inorgánica.

Se pueden preparar sales del nuevo compuesto de fórmula III con una alta pureza y un rendimiento del 90%. Las sales formadas a partir del compuesto de fórmula III con una base orgánica o inorgánica se pueden preparar con un buen rendimiento y se pueden purificar fácilmente. La naturaleza cristalina de estas sales asegura un producto final puro, que es reconocido como importante ingrediente activo en la industria farmacéutica. Las siguientes bases se pueden utilizar ventajosamente para la formación de sales: metilamina, dietanolamina, etanolamina, sulfato de magnesio, L-lisina, bencilamina, L(-)-a-metilbencilamina o N-metil-D-glucosamina. Las sales especialmente preferentes son dietanolamina, L-lisina y sales de magnesio. Estas bases son agentes formadores de sal conocidos para la formación de sales de otros ingredientes activos (P.H. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002).

El objeto de la presente invención consiste en un proceso para la preparación de rosuvastatina, de fórmula I:

que comprende uno de los procesos siguientes:

1. Proceso para la preparación de rosuvastatina, de fórmula I:

que comprende uno de los procesos siguientes:

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la formación de la sal se lleva a cabo con metilamina, dietanolamina, etanolamina, sulfato de magnesio, L-lisina, bencilamina, L(-)-a-metilbencilamina o N-metil-D-glucosamina en un disolvente orgánico neutro, donde dicho disolvente orgánico neutro es acetonitrilo, acetato de etilo, etanol o tetrahidrofurano.

3. Proceso según las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque la eliminación del grupo acetónido se lleva a cabo en el citado disolvente orgánico neutro en presencia de un ácido.

4. Compuesto de fórmula III:

y

una sal formada por un compuesto de fórmula III y una base orgánica o inorgánica.

5. Sal de un compuesto de fórmula III según la reivindicación 4, caracterizada porque la sal se compone de metilamina, dietanolamina, etanolamina, sulfato de magnesio, L-lisina, bencilamina, L(-)-a-metilbencilamina o N-metil-D-glucosamina.

6. Sal de un compuesto de fórmula III según la reivindicación 4, que es sal de dietanolamina del ácido (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)acético.

7. Sal de un compuesto de fórmula III según la reivindicación 4, que es sal de L-lisina del ácido (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metilamina)pirimidin-5-il]vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)acético.

8. Sal de un compuesto de fórmula III según la reivindicación 4, que es sal de magnesio del ácido (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)acético.