Un compuesto de fórmula I

Inhibidores de NS5B de HCV de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (HCV) es un patógeno humano importante, que infecta a unas 170 millones de personas estimadas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una parte sustancial de estos individuos infectados por HCV desarrolla graves enfermedades hepáticas progresivas, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G.M., Walker, B.D.N., Engl. J. Med., 2001, 345, 41-52).

El HCV es un virus de ARN de hebra positiva. Basándose en la comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y en la amplia similitud en la región 5' no traducida, el HCV se ha clasificado como un género distinto en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante la traducción de un único marco de lectura abierto ininterrumpido.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y de la secuencia de aminoácidos codificada existe una considerable heterogeneidad en todo los genomas del HCV. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del HCV se diferencian en su distribución a lo largo del mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del HCV sigue sin estar clara a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogenicidad y la terapia.

El genoma del HCV de ARN monocatenario tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto ("open reading frame", ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, las proteasas celulares y víricas rompen esta poliproteína en múltiples sitios para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del HCV, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) la realizan dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y efectúa la ruptura en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también denominada NS3 proteasa) y media en todas las rupturas posteriores cadena debajo de NS3, en cis, en el sitio de ruptura NS3-NS4A, y en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples funciones, actuando como cofactor para la NS3 proteasa y puede que asistiendo en la localización en la membrana de NS3 y otros componentes víricos de replicasa. La formación de un complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los acontecimientos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividad nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también denominada HCV polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del HCV. La proteína NS5B de HCV se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides" (Bressanelli, S. et al., Journal of Virology, 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease, 2003, 7, 211-242).

En la actualidad, la terapia del HCV más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en 40% de los pacientes (Poynard, T. et al., Lancet, 1998, 352, 1426-1432). Recientes estudios clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es mejor que el interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al., N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso en regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una parte sustancial de los pacientes no presentan una reducción sostenida en la carga vírica. Por tanto, es evidentemente necesario e importante desarrollar compuestos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por HCV.

El documento WO 2006/020082 describe compuestos de indol que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C y que son útiles para tratar infecciones por HCV.

El documento WO 2005/080399 describe compuestos heterotetracíclicos condensados que son inhibidores de la polimerasa del virus de la hepatitis C y, por tanto, son útiles como agentes terapéuticos o preventivos en el tratamiento de la hepatitis C.

El documento WO 2006/046030 se refiere a compuestos de indol tetracíclicos que son inhibidores de la polimerasa del virus de la hepatitis C y que, por tanto, son útiles para tratar o prevenir infecciones por el virus de la hepatitis C.

Descripción de la invención

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

en la que:

R¹ es CO₂R⁵ o CONR⁶R⁷;

R² es hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, (aminoalquil)amino, (aminoalquil)(alquil)amino, di(aminoalquil)amino, ((alquilamino)alquil)amino, ((alquilamino)alquil)(alquil)amino, di((alquilamino)alquil)amino, ((dialquilamino)alquil)amino, ((dialquilamino)alquil)(alquil)amino, di((dialquilamino)alquil)amino, ((COR¹¹)alquil)amino, ((COR¹¹)alquil)(alquil)amino, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, o (R¹²)alquilo;

o R² es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, alquilSO₂, y haloalquilSO₂;

o R² es

o R² es una diamina [4.3.0] o (3.3.0] bicíclica unida al resto SO₂ a través de un nitrógeno, y está sustituido con 0-2 sustituyentes R⁸;

R³ es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi;

R⁴ es cicloalquilo;

R⁵ es hidrógeno o alquilo;

R⁶ es hidrógeno, alquilo, alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, (R⁹)₂NSO₂, o (R¹⁰)SO₂;

R⁷ es hidrógeno o alquilo;

R⁸ es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

R⁹ es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y

R¹⁰ es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

R¹¹ es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo; y

R¹² es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R³ es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R³ es metoxi.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R⁴ es ciclohexilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que R⁶ es (R⁹)₂NSO₂, o (R¹⁰)SO₂.

Otro aspecto es en el...

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

R¹ es CO₂R⁵ o CONR⁶R⁷;

R² es hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, (aminoalquil)amino, (aminoalquil)(alquil)amino, di(aminoalquil)amino, ((alquilamino)alquil)amino, ((alquilamino)alquil)(alquil)amino, di((alquilamino)alquil)amino, ((dialquilamino)alquil)amino, ((dialquilamino)alquil)(alquil)amino, di((dialquilamino)alquil)amino, ((COR¹¹)alquil)amino, ((COR¹¹)alquil)(alquil)amino, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, o (R¹²)alquilo;

o R² es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino)alquilo, (dialquilamino)alquilo, alquilSO₂, y haloalquilSO₂;

o R² es

o R² es una diamina [4.3.0] o (3.3.0] bicíclica unida al resto SO₂ a través de un nitrógeno, y está sustituido con 0-2 sustituyentes R⁸;

R³ es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, alcoxi o haloalcoxi;

R⁴ es cicloalquilo;

R⁵ es hidrógeno o alquilo;

R⁶ es hidrógeno, alquilo, alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, (R⁹)₂NSO₂, o (R¹⁰)SO₂;

R⁷ es hidrógeno o alquilo;

R⁸ es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, aminocarbonilo, (alquilamino)carbonilo, (dialquilamino)carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo;

R⁹ es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y

R¹⁰ es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

R¹¹ es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo; y

R¹² es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, N-alquilhomopiperazinilo u homomorfolinilo;

en la que alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuestos de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un doble enlace; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos; hidroxialquilo, alcoxi y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo; haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados desde alquilo monohalosustituido hasta alquilo perhalosustituido;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ es CONR⁶R⁷; R⁶ es alquilSO₂, cicloalquilSO₂, haloalquilSO₂, (R⁹)₂NSO₂, o (R¹⁰)SO₂; y R⁷ es hidrógeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R³ es hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R³ es metoxi.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁴ es ciclohexilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁶ es alquilSO₂, (R⁹)₂NSO₂, o (R¹⁰)SO₂.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R⁸ es hidrógeno, alquilo, alquilSO₂, o bencilo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, según la siguiente estereoquímica.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, según la siguiente estereoquímica.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende

o su sal farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de la reivindicación 11, que comprende además al menos otro compuesto que tenga beneficios terapéuticos para el HCV, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleuquinas, inhibidores de metaloproteasa de HCV, inhibidores de serina proteasa de HCV, inhibidores de polimerasa de HCV, inhibidores de helicasa de HCV, inhibidores de la proteína NS4B de HCV, inhibidores de la entrada de HCV, inhibidores del ensamblaje de HCV, inhibidores de la salida de HCV, inhibidores de la proteína NS5A de HCV, inhibidores de la proteína NS5B de HCV, e inhibidores del replicón de HCV.

13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar una composición farmacéutica para tratar una infección de hepatitis C.

14. El uso de la reivindicación 13, que comprende además el uso de al menos otro compuesto que tenga beneficios terapéuticos para el HCV, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleuquinas, inhibidores de metaloproteasa de HCV, inhibidores de serina proteasa de HCV, inhibidores de polimerasa de HCV, inhibidores de helicasa de HCV, inhibidores de la proteína NS4B de HCV, inhibidores de la entrada de HCV, inhibidores del ensamblaje de HCV, inhibidores de la salida de HCV, inhibidores de la proteína NS5A de HCV, inhibidores de la proteína NS5B de HCV, e inhibidores del replicón de HCV.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una infección de hepatitis C, que comprende opcionalmente el uso de al menos otro compuesto que tenga beneficios terapéuticos para el HCV, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleuquinas, inhibidores de metaloproteasa de HCV, inhibidores de serina proteasa de HCV, inhibidores de polimerasa de HCV, inhibidores de helicasa de HCV, inhibidores de la proteína NS4B de HCV, inhibidores de la entrada de HCV, inhibidores del ensamblaje de HCV, inhibidores de la salida de HCV, inhibidores de la proteína NS5A de HCV, inhibidores de la proteína NS5B de HCV, e inhibidores del replicón de HCV.