Un compuesto seleccionado de:

(i)N-((1R,2S,5R)-2-((3S)-3-((6-terc-butilpirimido[5,

4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-oxo-1-pirrolidinil)-5-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)acetamida;

N-((1R,2S,5R)-5-(metilamino)-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida;

N-((1R,2S,5R)-5-(isopropil(metil)amino)-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)formamida;

N-((1R,2S,5R)-5-(dimetilamino)-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida;

N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)-6-terc-butil-2-piridincarboxamida;

N-((1R,2S,5R)-5-amino-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)propanamida;

2-terc-butil-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(terc-butilamino)-2-(metanosulfonilamino)ciclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)-4-pirimidincarboxamida;

2-terc-butil-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(terc-butilamino)-2-(propionilamino)ciclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)-4-pirimidincarboxamida;

N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((3S)-3-((6-terc-butilpirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-oxo-1-pirrolidinil)ciclohexil)metanosulfonamida; y

N-(((1S,2S,5R)-5-metoxi-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)metil)acetamida;

N-(((1R,2S,5R)-5-(isopropilamino)-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida;

N-((1R,2S,5R)-5-amino-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida;

N-((1R,2S,5R)-5-(isopropilo(metil)amino)-2-((3S)-2-oxo-3-((1-oxido-6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-2-oxo-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida;

N-((1R,2S,5R)-5-(isopropilamino)-2-((3S)-3-((1-oxido-6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-2-oxo-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida; y

N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((3S)-3-((1-oxido-6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino-2-oxo-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida; o

(ii)una sal farmacéuticamente aceptable de (i) los mismos

Derivados cíclicos como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.

Campo de la invención

La invención se refiere en general a moduladores de la actividad del receptor de quimioquina que presentan una combinación no esperada de propiedades farmacológicas deseables. A composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a procedimientos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunes, metabólicas, cáncer y/o cardiovasculares y de forma particular, diabetes, aterosclerosis, enfermedad de Crohn, y esclerosis múltiples, junto con procedimientos de preparación de compuestos e intermedios para los mismos. Se proporcionan también en esta patente metabolitos de compuestos activos, composiciones farmacéuticos y uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas de peso molecular de 6 a 15 kDa, que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, los macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Charo y Rasonhoff, New Eng. J. Med. 2006, 354, 610-621; Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445; y Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). Hay dos clases principales de quimioquinas, CXC y CC, en función de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC). Las quimioquinas CXC, tales como interleuquina-8 (IL-8), proteína-2 activante de neutrófilo (NAP-2) y proteína de actividad estimuladora del crecimiento del melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimioquinas CC, tales como RANTES, MIP-1a, MIP-1ß, las proteínas quimiotácticas monocíticas (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimioquinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimoquinas C), y fractalquinas (una quimioquina CX₃C) que no se encuentran en ninguna de las subfamilias de quimioquinas principales.

Las quimioquinas se unen a receptores de superficie celular específicos que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembranales acoplados a proteína G (revisado en: Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165) que se denominan "receptores de quimioquina". En la unión de sus ligandos afines, los receptores de quimioquina transducen una señal intracelular a través de la proteínas G triméricas asociadas, dando lugar, entre otras respuestas, a un aumento rápido en concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, mayor expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de migración de células. Hay al menos diez receptores de quimioquina humanos que se unen o responden a quimioquinas CC con las siguientes modelos característicos (revisados en Zlotnik y Oshie Immunity 2000, 12, 121): CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1a, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, y col., Cell 1993, 72, 415-425 y Luster, New, Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, etotaxina-2, RANTES, MCP-2, MCP-4] (Combadiere, y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500 y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1a, RANTES, MIP-1ß] (Sanson y col., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba, y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie y col., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [1-309] (Napolitano y col., J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763), CCR-10 (o "cur-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini, y col., DNA y Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); y CCR-11 [MCR-1, MCP-2 y MCP-4] (Schweickert, y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550).

Además se ha demostrado que los receptores de quimioquina de mamíferos, citomegalovirus de mamíferos, virus del herpes, y poxvirus expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de uniones de receptores de quimioquina (revisado en: Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748). Las quimioquinas CC humanas tales como RANTES y MCP-3, pueden provocar movilización rápida de calcio mediante estos receptores viralmente codificados. La expresión del receptor puede permitirse para infección permitiendo la subversión de vigilancia del sistema inmune normal y respuesta a infección. De forma adicional receptores de quimioquina humana tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamífero por microbios como, por ejemplo, con los virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Las quimioquinas y sus receptores afines se ha visto implicadas como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunoregulatorias, incluyendo asma y enfermedades alérgicas; así como también patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple; y enfermedades metabólicas, tales como aterosclerosis y diabetes (revisado en: Charo y Rasonhoff, New Eng. J. Med. 2006, 354, 610-621; Z. Gao y W. A. Metz, Chem. Rev. 2003, 103, 3733; P. H. Carter, Current Opinion en Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, y col, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Por ejemplo la quimioquina quimioatractora-1 monocítica (MCP-1) y su receptor receptor-2 de quimioquina CC (CCR-2) juegan un papel central en la atracción de leucocitos a sitios de inflamación y en consecuencia activan estas células. Cuando la quimioquina MCP-1 se une a CCR-2, esta induce un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular, mayor expresión de moléculas de adhesión celular, y la promoción de migración de leucocitos. La demostración de la importancia de la interacción MCP-1/CCR-2 se ha proporcionado mediante experimentos con ratones genéticamente modificados. Los ratones MCP-1^-/- fueron incapaces de reclutar monocitos en sitios de inflamación tras diferentes tipos de exposición inmune (Bao Lu, y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601). Igualmente, ratones CCR-2-/fueron incapaces de reclutar monocitos o producir interferona-? cuando se exponían a diversos agentes exógenos; además los leucocitos de ratones sin CCR-2 no migraron en respuesta a MCP-1 (Landin Boring, y col., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552), con lo que se demuestra la especificidad de la interacción MCP-1/CCR-2. Otros dos grupos de autores han descrito independientemente resultados equivalentes con cepas diferentes de ratones CCR-2 -/- (William A. Kuziel, y col., Proc. Natl. Acad. SCI USA 1997, 94, 12053, y Takao Kur1Hara, y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757). La viabilidad y salud generalmente normal de animales MCP-1 -/- y CCR-2 -/- es notoria en cuanto a que la alteración de la interacción de MCP-1/CCR-2 no induce crisis fisiológica. Tomados conjuntamente, estos datos llevan a uno a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MCP- 1/CCR2 serían útiles en el tratamiento de un número de trastornos inflamatorios y autoinmunes (revisado en: M. Feria y F. Díaz-Gonzalez, Exp. Opin. Ther. Patents 2006, 16, 49; y J. Dawson, W. Miltz, y C. Wiessner, C. Exp. Opin. Ther. Targets 2003, 7, 35). Esta hipótesis se ha validado ahora en un número de diferentes modelos de enfermedad en animal tal como se describe anteriormente.

Se sabe que MCP-1 es sobreregulado en pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch, y col., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 - 779). Además varios estudios preclínicos han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de artritis reumatoide. Se demostró recientemente que una vacuna de ADN que codifica MCP-1 alivia la artritis inducida por poliadyuvante crónica en ratas (Sawsan Youssef, y col., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361). Igualmente los síntomas de enfermedad se podrían controlar mediante administración directa de anticuerpos para MCP-1 a ratas con artritis inducida por colágeno (Hiroomi Ogata,...

1. Un compuesto seleccionado de:

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-((1R,2S,5R)-2-((3S)-3-((6-terc-butilpirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amino)-2-oxo-1-pirrolidinil)-5-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-((1R,2S,5R)-5-(metilamino)-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluo- rometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-((1R,2S,5R)-5-(isopropil(metil)amino)-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)formamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-((1R,2S,5R)-5-(dimetilamino)-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(tri- fluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(isopropil(metil)amino)ciclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)-6-terc-butil-2-piridincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-((1R,2S,5R)-5-amino-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)propanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, que es 2-terc-butil-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(terc-butilamino)-2-(metanosulfonilamino)ciclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)-4-pirimidincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, que es 2-terc-butil-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(terc-butilamino)-2-(propionilamino)ciclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)-4-pirimidincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-(((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((3S)-3-((6-terc-butilpirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amino-2-oxo-1-pirrolidinil)ciclohexil)metanosulfonamida, N-(((1S,2S,5R)-5-metoxi-2-((3S)-2-oxo-3-((6-(trifluorometil)-4-quinazolinil)amino)-1-pirrolidinil)ciclohexil)metil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en terapia.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de diabetes, obesidad, síndrome metabólico, apoplejía, dolor neuropático, cardiomiopatía isquémica, psoriasis, hipertensión, esqueroderma, osteoartritis, aneurisma, fiebre, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Crohn, fallo cardiaco congestivo, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis por transplante, trauma cerebral inducido física o químicamente, enfermedad del intestino inflamado, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, aterosclerosis, vasculitis, placas vulnerables, artritis reumatoide, restenosis, hiperplasia neointimal venosa, hiperplasia neointimal por diálisis-injerto, hiperplasia intimal por derivación arteriovenosa, transplante de órgano, nefropatía de aloinjerto crónico y cáncer.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de diabetes, obesidad, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, esclerosis múltiples, aterosclerosis, restenosis, y transplante de órgano, preferiblemente esclerosis múltiple, aterosclerosis, enfermedad de Crohn y diabetes.