COMPUESTOS PARA LA INHIBICION DE LA APOPTOSIS.
Compuesto de fórmula general I,
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/003312.
Solicitante: LABORATORIOS SALVAT, S.A.
CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: PEREZ PAYA, ENRIQUE, SANCLIMENS PEREZ DE ROZAS,GLORIA, MALET ENGRA,GEMA, VICENT DOCON,MARIA,JESUS, ORZAEZ CALATAYUD,MAR, MONDRAGON MARTINEZ,LAURA, MESSEGUER PAYPOCH,ANGEL, MOURE FERNANDEZ,ALEJADRA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/00B
- C07K5/08H
- C07K5/10H
Clasificación PCT:
- C07K5/083 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
- C07K5/087 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido contiene carbociclos, p. ej. Phe, Tyr.
- C07K5/097 C07K 5/00 […] › el primer aminoácido es heterocíclico, p. ej. Pro, His, Trp, p. ej. tiroliberina, melanostatina.
- C07K7/64 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos cíclicos que contienen solamente enlaces peptídicos normales.
Fragmento de la descripción:
Compuestos para la inhibición de la apoptosis.
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como inhibidores de la apoptosis, así como a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Técnica anterior
La apoptosis es un proceso biológico interesante debido a su importancia en una amplia variedad de sistemas biológicos, incluyendo el recambio celular normal, el sistema inmunitario y el desarrollo embrionario y su asociación con diferentes enfermedades. Una apoptosis inapropiada participa en muchas patologías humanas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, isquemia, trastornos autoinmunitarios y varias formas de cáncer (Reed J.C., Trends Mol. Med. 2001, 7: 314-319).
Diversos estímulos apoptóticos, incluyendo la activación de los receptores de muerte de la superficie celular, agentes anticancerígenos, irradiación, carencia de factores de supervivencia e isquemia (revisado en Strasser A. et al., Annu. Rev. Biochem. 2000, 69: 217-245) inducen cascadas de señalización que activan todas una familia de cisteína aspartil-proteasas denominadas caspasas. Estas proteasas ejecutan el proceso apoptótico.
Algunas señales apoptóticas activan la ruta intrínseca o mediada por mitocondrias que utiliza caspasa 9 como su iniciador. La formación del complejo macromolecular denominado apoptosoma es un acontecimiento clave en esta ruta.
El apoptosoma es un complejo multiproteico de holoenzima formado por Apaf-1 (factor de activación de proteasas apoptóticas) activado por el citocromo c, dATP y procaspasa 9 (Li P. et al., Cell 1997, 91: 479-489; Acehan D et al., Mol. Cell 2002, 9: 423-432; Rodríguez J. et al., Genes Dev. 1999, 13: 3179-3184; Srinivasula S.M. et al., Mol. Cell 1998, 1: 949-957). En este complejo macromolecular, se activa la caspasa 9 asociada al apoptosoma y entonces, a su vez, se activan caspasas efectoras. Para identificar moléculas que podrían mejorar la apoptosis asociada a enfermedad, los esfuerzos para el descubrimiento de fármacos han tenido como objetivo inicialmente la actividad caspasa, y por tanto, se buscaron inhibidores o activadores enzimáticos específicos (Scott C.W. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304: 433-440; García-Calvo M, J. Biol. Chem. 1998, 273: 32608-32613), en lugar de moduladores en la ruta/cascada de activación superior.
No obstante, las interacciones proteína-proteína en un nivel superior a la activación de caspasas también pueden ser puntos de intervención relevantes para el desarrollo de moduladores de las rutas de apoptosis. En particular, datos recientes proponen la formación del apoptosoma como una diana interesante para el desarrollo de moduladores apoptóticos.
Por tanto, existe un interés por hallar moléculas que inhiben la activación de la apoptosis mediada por el apoptosoma.
Descripción de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a la provisión de nuevos compuestos de fórmula general I,
sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, sus polimorfos y mezclas de los mismos y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
alquilo (C1-C5) y -alquenilo (C2-C5) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -O-alquilo (C1-C2), -S-alquilo (C1-C2), -NH2, -NH-alquilo (C1-C2) y -N[alquilo (C1-C2)]2;
alquilo (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
Ra y Rb representan independientemente -H o -alquilo (C1-C3)
Cic (3-6) representa un radical de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros;
Hetcic (5-6) representa un radical con C o N de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene desde uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N;
Cic y Hetcic pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF3 y -OH;
Hetar (5-6) y Hetar (5-10) representan un radical con C o N de un anillo de 5 ó 6 miembros y un anillo de 5 a 10 miembros aromáticos, respectivamente; que contiene desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N;
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, Hetar (5-6) y Hetar (5-10) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF3, -OH, -O-alquilo (C1-C3), -CO-alquilo (C1-C3), -alquil (C1-C5)-NRaRb, -NRaRb y -SO2NH2;
con la condición de que R2 no representa 2-(4-fluorofenil)etilo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto que es un conjugado de fármaco que comprende un radical de fórmula II
sus estereoisómeros y mezclas de los mismos y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, conjugado a un polímero de poli(ácido glutámico), en los que R1, R2 y R3 tiene los significados definidos para el compuesto de fórmula I, sin la condición de R2; cada R4 representa independientemente una cadena lateral de cualquiera de los 20 aminoácidos que se producen de manera natural, y n es 0,1, 2 ó 3.
Por tanto, los compuestos de fórmula II comprenden diferentes restos: un radical de fórmula I, que forma un enlace amida a una cadena peptídica de n L-aminoácidos y un derivado de amida de L-lisina, en el que el N de su cadena lateral está unido al polímero de poli(ácido glutámico).
En las definiciones previas, las expresiones alquilo (C1-C3) y alquilo (C1-C5) representan cadenas hidrocarbonadas saturadas lineales o ramificadas que contienen desde uno hasta tres y desde uno hasta cinco átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de alquilo (C1-C3) incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo. Los ejemplos de alquilo (C1-C5) incluyen adicionalmente y sin limitación butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo y 2,2-dimetilpropilo.
La expresión alquenilo (C2-C5) representa una cadena carbonada lineal o ramificada insaturada, que contiene desde dos hasta cinco átomos de carbono y uno o más dobles enlaces, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo y 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo,...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula general I,
sus estereoisómeros y mezclas de los mismos, sus polimorfos y mezclas de los mismos y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
alquilo (C1-C5) y -alquenilo (C2-C5) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -O-alquilo (C1-C2), -S-alquilo (C1-C2), -NH2, -NH-alquilo (C1-C2) y -N[alquilo (C1-C2)]2;
alquilo (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
Ra y Rb representan independientemente -H o -alquilo (C1-C3)
Cic (3-6) representa un radical de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros;
Hetcic (5-6) representa un radical con C o N de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene desde uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N;
Cic y Hetcic pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF3 y -OH;
Hetar (5-6) y Hetar (5-10) representan un radical con C o N de un anillo de 5 ó 6 miembros y un anillo de 5 a 10 miembros aromáticos, respectivamente; que contiene desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N;
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, Hetar (5-6) y Hetar (5-10) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF3, -OH, -O-alquilo (C1-C3), -CO-alquilo (C1-C3), -alquil (C1-C5)-NRaRb, -NRaRb y -SO2NH2;
con la condición de que R2 no representa 2-(4-fluorofenil)etilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa -(CH2)0-3-Hetcic (5-6), -(CH2)1-3-Hetar (5-10), -(CH2)1-3-fenilo, -(CH2)1-3-(1-naftilo) o -(CH2)1-3-(2-naftilo), todos ellos opcionalmente sustituidos.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 representa -(CH2)1-3-fenilo, -(CH2)1-3-(1-naftilo), -(CH2)1-3-(2-naftilo) o -(CH2)2-CH(fenilo)2, todos ellos opcionalmente sustituidos, con la condición de que R2 no representa 2-(4-fluorofenil)etilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 representa -(CH2)1-3-Hetar (5-6) o -(CH2)2-fenilo, ambos opcionalmente sustituidos.
5. Compuesto que es un conjugado de fármaco que comprende un radical de fórmula II
sus estereoisómeros y mezclas de los mismos y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, conjugado a un polímero de poli(ácido glutámico), en el que R1, R2 y R3 tiene los significados según se definen en la reivindicación 1, sin la condición de R2; cada R4 representa independientemente una cadena lateral de cualquiera de los 20 aminoácidos que se producen de manera natural y n es 0,1, 2 ó 3.
6. Compuesto de fórmula III que es un conjugado de fármaco según la reivindicación 2,
en el que la proporción de y con respecto a x es del 25-30% al 75-70% en peso.
7. Compuesto según la reivindicación 5 ó 6, en el que el poli(ácido glutámico) es poli(ácido L-glutámico); n representa 2 y R4 representa una cadena lateral de glicina.
8. Uso de compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, sin la condición de R2, o un compuesto según la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado asociado con la inhibición de la apoptosis.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que el estado se selecciona de accidente cerebrovascular, traumatismos, lesión cerebral, lesión de la médula espinal, meningitis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, esclerosis múltiple, enfermedades relacionadas con priones, isquemia miocárdica, así como otras enfermedades cardiovasculares agudas o crónicas, trasplante de órganos, patologías relacionadas con el alcohol o tratamiento de la alopecia.
10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o un compuesto según la reivindicación 5, una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en forma de nanoesferas, micropartículas y nanopartículas.
Patentes similares o relacionadas:
CAPAS PROTEICAS Y SU USO EN MICROSCOPIA ELECTRÓNICA, del 10 de Enero de 2012, de ISIS INNOVATION LIMITED: Un procedimiento de realizar microscopia electrónica de una entidad molecular, que comprende: proporcionar una capa proteica que tiene una […]
POLIPÉPTIDOS RELACIONADOS CON EL COPOLÍMERO 1 PARA SU USO COMO MARCADORES DE PESOS MOLECULARES Y PARA USO TERAPÉUTICO, del 2 de Diciembre de 2011, de YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO. LTD.: Un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, […]
PRODUCCION DE POLILISINAS CON ALTO NUMERO DE GRUPOS FUNCIONALES, ALTAMENTE RAMIFICADAS O HIPERRAMIFICADAS, del 21 de Septiembre de 2010, de BASF SE: Método para la producción de polilisinas no entrelazadas hiperramificadas, caracterizado porque reaccionan
- (A) una sal de lisina con por lo menos un ácido,
- (B) […]
BIOMATERIALES INTERFACIALES (IFBM) PARA PROMOVER LA ADHESION ESPECIFICA DE SUBSTANCIAS A ANALIZAR, del 8 de Julio de 2010, de AFFINERGY, INC: Un biomaterial interfacial para recubrir una superficie de un implante, comprendiendo el biomaterial: (a) al menos un módulo de unión que se une a la superficie de un implante, […]
INHIBIDORES DE PROTEINAS DE LA FAMILIA RHO-GEF, del 16 de Junio de 2010, de CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE: Polipéptido, caracterizado porque: - comprende o está constituido por la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 2, correspondiente a la secuencia de TRIPa, […]
PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACION DE COPOLIMERO-1, del 7 de Mayo de 2010, de MOMENTA PHARMACEUTICALS, INC: Método para preparación de copolímero-1, comprendiendo el método:
(a) polimerizar una mezcla del N-carboxianhídrido de alanina, el N-carboxianhídrido de tirosina, el N-carboxianhídrido […]
PROCESO PARA LA PREPARACION DE MEZCLAS DE POLIPEPTIDOS UTILIZANDO ACIDO BROMHIDRICO PURIFICADO, del 4 de Mayo de 2010, de TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD.: En un proceso para obtener acetato de trifluroacetil glatiramer, donde durante el proceso se desprotege un lote de una mezcla de polipéptidos, […]
PEPTIDOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS, del 4 de Octubre de 2010, de CMS PEPTIDES PATENT HOLDING COMPANY LIMITED: Un péptido sustancialmente puro constituido por la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 1