COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE DISPERSIONES DE MEDICAMENTOS Y POLIMEROS NEUTROS.

Composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa de:

i). un medicamento sensible al ácido, es decir, un medicamento que, cuando se administra a una solución ácida con un pH de 1 a 4, disminuye en su concentración en al menos un 1% en un plazo de 24 horas después de la administración;

ii). un polímero de dispersión neutro potenciador de la concentración, es decir, un polímero en el que el número de grupos ácidos unidos de forma covalente a dicho polímero es inferior a 0,05 miliequivalentes por gramo de dicho polímero; y

iii). opcionalmente, un excipiente seleccionado de entre el grupo consistente en una base y un tampón; caracterizada porque

a) dicha dispersión es sustancialmente homogénea y se forma mediante secado por pulverizacsión;

b) dicho medicamento en ausencia de dicho polímero tiene una solubilidad mínima en solución acuosa inferior a 1 mg/ml a cualquier pH de aproximadamente 1 a 8; y

c) dicho polímero es celulósico y se selecciona de entre HPMC; caracterizada porque cuando dicha composición comprende un segundo polímero potenciador de la concentración, entonces dicha dispersión está sustancialmente exenta de dicho segundo polímero, y caracterizada porque dicha composición proporciona una estabilidad química mejorada con respecto a una composición de control compuesta por una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y un polímero ácido o de una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y dicho polímero neutro pero exento de dicha base y dicho tampón

Composiciones farmacéuticas de dispersiones de medicamentos y polímeros neutros.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas compuestas de dispersiones amorfas de medicamentos y polímeros neutros que proporcionan una estabilidad química mejorada, potencian la concentración o mejoran tanto la estabilidad química como potencian la concentración.

Con frecuencia es deseable formar una dispersión amorfa sólida de un medicamento y un polímero. Una razón para formar dispersiones es que la concentración acuosa de un medicamento poco soluble se puede mejorar mediante la formación de una dispersión amorfa del medicamento y de un polímero. Por ejemplo, Curatolo y col., EP 0 901 786 A2 describen la formación mediante pulverización de dispersiones farmacéuticas deshidratadas de medicamentos poco solubles y el polímero succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las dispersiones deshidratadas pulverizadas descritas en Curatolo y col. proporcionan una concentración acuosa superior con respecto a las dispersiones formadas a partir de otros métodos y con respecto al medicamento cristalino solo.

De forma similar, otros especialistas han reconocido la potenciación de la concentración acuosa proporcionada por la dispersión de un medicamento en un polímero. Nakamichi y col., patente de Estados Unidos Nº 5.456.923 describen dispersiones sólidas formadas mediante extrusión de doble tornillo de medicamentos de baja solubilidad y diversos polímeros.

Las siguientes referencias se consideran también relacionadas con la presente invención: International Journal of Pharmaceutics, 113, 1, 103-111, sobre el incremento de la solubilidad y la velocidad de disolución de dispersiones sólido-sólido que comprenden etopósido; la WO 00/64414 referente a una preparación sólida en la que la sustancia activa está presente en una forma amorfa de rayos X y está inmersa en una forma molecularmente dispersa en una matriz de agentes auxiliares; International Journal of Pharmaceutics, 186, 2, 109-118, donde se describe la caracterización físico-química de las interacciones entre la eritromicina y varios polímeros en forma de película; el documento US 4.673.564 dirigido a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen un material médico amorfo sólido, óxido de polietileno y al menos una sustancia básica; el documento EP 1027886 relacionado con dispersiones farmacéuticas sólidas que comprenden un medicamento de baja solubilidad y al menos un polímero donde al menos una parte principal del medicamento en la dispersión es amorfa y donde el polímero tiene una T_g de al menos 100ºC a HR₅₀; el documento WO 97/08950 que describe un sistema para que los agentes bioafectantes sustancialmente no solubles se encuentren biodisponibles; y el documento WO 02/11710 dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión amorfa sólida de un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol y un polímero potenciador de la concentración.

Otra razón para formar una dispersión amorfa es que puede ser deseable utilizar un proceso particular para la formación de una composición farmacéutica, tal como un proceso de recubrimiento por pulverización o granulación en húmedo, que resulte en la formación del medicamento amorfo, en su totalidad o en parte, en lugar del medicamento cristalino puro. Así, las dispersiones amorfas pueden estar compuestas de medicamentos que no son medicamentos de baja solubilidad.

Sin embargo, sin tener en cuenta si el medicamento es poco soluble, los inventores han determinado que, para algunas dispersiones de medicamento y polímero, el medicamento no es químicamente estable en la dispersión. En particular, los inventores han observado que en dispersiones que contienen ciertos medicamentos y polímeros, el medicamento en dispersión se degrada con el tiempo, lo que resulta en una pérdida de eficacia de la composición. Los inventores han descubierto que este problema es especialmente grave con aquellos medicamentos sensibles a los ácidos.

La degradación del medicamento dentro de la dispersión es un problema particular de los medicamentos de baja solubilidad sensibles a los ácidos, ya que el incremento de la concentración acuosa del medicamento proporcionado por la dispersión es compensado por la disminución de la pureza del medicamento. En general, a menudo se observa una mayor potenciación de la concentración con el uso de polímeros de dispersión ácidos, especialmente polímeros ácidos entéricos celulósicos. Sin embargo, la utilización de estos polímeros ácidos dentro de la dispersión es poco factible debido a la naturaleza sensible a los ácidos del medicamento.

En consecuencia, sigue existiendo una necesidad de composiciones farmacéuticas en dispersión que contengan medicamentos sensibles a los ácidos que sean químicamente estables con el tiempo. Del mismo modo, existe una necesidad continua de potenciar la concentración en medicamentos de baja solubilidad.

Breve sumario de la invención

La presente invención se refiere, en un primer aspecto, a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida amorfa de:

        1).        un medicamento sensible a los ácidos, es decir, un medicamento que, cuando se administra a una solución ácida con un pH de 1 a 4, disminuye su concentración en al menos un 1% en un plazo de 24 horas después de la administración;

        ii).        un polímero de dispersión potenciador de la concentración neutro, es decir, un polímero en el que el número de grupos ácidos unidos de forma covalente a dicho polímero es inferior a 0,05 miliequivalentes por gramo de dicho polímero; y

        iii).        opcionalmente, un excipiente seleccionado de entre el grupo consistente en una base y un tampón;

caracterizada porque

        a)        dicha dispersión es sustancialmente homogénea y se forma mediante secado por pulverización;

        b)        en ausencia de dicho polímero, dicho medicamento tiene una solubilidad mínima en solución acuosa inferior a 1 mg/ml a cualquier pH entre aproximadamente 1 y 8; y

        c)        dicho polímero es celulósico y se selecciona a partir de HPMC;

caracterizada porque cuando dicha composición comprende un segundo polímero potenciador de la concentración, entonces dicha dispersión está sustancialmente exenta de dicho segundo polímero, y porque dicha composición proporciona una estabilidad química mejorada con respecto a una composición de control compuesta por una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y un polímero ácido o de una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y dicho polímero neutro pero exento de dicha base y dicho tampón.

En una realización preferente, el medicamento sensible al ácido posee uno o más grupos funcionales seleccionados de entre el grupo consistente en sulfonilureas, ácidos hidroxámicos, hidroxiamidas, carbamatos, acetales, hidroxiureas, ésteres y amidas.

En otra realización preferente, el medicamento sensible al ácido cuando está presente en una dispersión ácida de control y se almacena durante un período de seis meses a 40ºC y una humedad relativa del 75% tiene un grado de degradación de al menos un 0,01%, preferentemente al menos un 0,1%.

En otra realización preferente, el medicamento es [4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; [ 1-bencil-4-(4,4-difluorociclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; (+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; omeprazol, etopósido; famotidina, eritromicina; quinapril; lansoprazol o progabida.

En otra realización...

1. Composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa de:

i).        un medicamento sensible al ácido, es decir, un medicamento que, cuando se administra a una solución ácida con un pH de 1 a 4, disminuye en su concentración en al menos un 1% en un plazo de 24 horas después de la administración;

ii).        un polímero de dispersión neutro potenciador de la concentración, es decir, un polímero en el que el número de grupos ácidos unidos de forma covalente a dicho polímero es inferior a 0,05 miliequivalentes por gramo de dicho polímero; y

iii).        opcionalmente, un excipiente seleccionado de entre el grupo consistente en una base y un tampón;

caracterizada porque

a)        dicha dispersión es sustancialmente homogénea y se forma mediante secado por pulverizacsión;

b)        dicho medicamento en ausencia de dicho polímero tiene una solubilidad mínima en solución acuosa inferior a 1 mg/ml a cualquier pH de aproximadamente 1 a 8; y

c)        dicho polímero es celulósico y se selecciona de entre HPMC;

caracterizada porque cuando dicha composición comprende un segundo polímero potenciador de la concentración, entonces dicha dispersión está sustancialmente exenta de dicho segundo polímero, y caracterizada porque dicha composición proporciona una estabilidad química mejorada con respecto a una composición de control compuesta por una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y un polímero ácido o de una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y dicho polímero neutro pero exento de dicha base y dicho tampón.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho medicamento sensible al ácido tiene una concentración que disminuye en al menos un 1% cuando se administra a una solución ácida a un pH de 1 durante 24 horas.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicho medicamento sensible al ácido tiene una solubilidad mínima en solución acuosa en ausencia de dicho polímero de dispersión inferior a 0,01 mg/ml a cualquier pH de aproximadamente 1 a 8.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho medicamento, cuando está presente en una dispersión ácida de control y se almacena durante un período de seis meses a 40ºC y una humedad relativa del 75%, tiene un grado de degradación de al menos un 0,01%.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho medicamento tiene uno o más grupos funcionales seleccionados de entre el grupo consistente en sulfonilureas, ácidos hidroxámicos, hidroxiamidas, carbamatos, acetales, hidroxiureas, ésteres y amidas.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho medicamento se selecciona de entre el grupo consistente en [4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1-bencil-4-(4,4-difluorociclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; (+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; omeprazol, etopósido; famotidina, eritromicina; quinapril; lansoprazol; o progabida.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho polímero de dispersión está presente en una cantidad suficiente para que dicha dispersión proporcione, en un entorno de uso, al menos una de:

a)        una concentración máxima de dicho medicamento en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces la que proporciona una segunda composición de control que comprende una cantidad equivalente de dicho medicamento y sustancialmente exenta de dicho polímero de dispersión;

b)        un área bajo la curva temporal frente a la concentración durante cualquier período de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en dicho entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces la que proporciona dicha segunda composición de control que comprende una cantidad equivalente de dicho medicamento y sustancialmente exenta de dicho polímero de dispersión; y

c)        una biodisponibilidad relativa que es al menos de 1,25 con respecto a dicha segunda composición de control que comprende una cantidad equivalente de dicho medicamento y sustancialmente exenta de dicho polímero de dispersión.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicha dispersión tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 10.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 u 8, caracterizada porque dicho medicamento en dicha composición tiene un grado relativo de mejora de la estabilidad química de al menos 1,25.