BIOMATERIALES BASADOS EN ESTER BENCILICO DE ACIDO HIALURONICO PARA TERAPIA ANTI-ANGIOGENICA EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES.
Uso de biomateriales basados en éster bencílico de ácido hialurónico,
para la preparación de agentes anti-angiogénicos para el tratamiento de tumores primarios y secundarios
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0300078EP.
Solicitante: FIDIA FARMACEUTICI S.P.A.
DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM (DKFZ).
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA PONTE DELLA FABBRICA 3-A,35031 ABANO TERME (PADOVA).
Inventor/es: PAVESIO, ALESSANDRA, FUSENIG,NORBERT,E, STARK,HANS-JURGEN, WILLHAUCK,MICHAEL.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61L31/04D
Clasificación PCT:
- A61K47/36 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Polisacáridos; Sus derivados, p. ej. gomas o resinas, almidón, alginato, dextrina, ácido hialurónico, quitosano, inulina, agar o pectina.
- A61L27/00 A61 […] › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14).
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
Clasificación antigua:
- A61K47/36 A61K 47/00 […] › Polisacáridos; Sus derivados, p. ej. gomas o resinas, almidón, alginato, dextrina, ácido hialurónico, quitosano, inulina, agar o pectina.
- A61L27/00 A61L […] › Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
Fragmento de la descripción:
Biomateriales basados en éster bencílico de ácido hialurónico para terapia anti-angiogénica en el tratamiento de tumores.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere al uso en el campo médico-quirúrgico de biomateriales basados en éster bencílico de ácido hialurónico, opcionalmente en asociación con biopolímeros naturales, sintéticos o semisintéticos, para suprimir el proceso angiogénico asociado con la proliferación tumoral (en tumores primarios y secundarios).
Antecedentes de la invención
La inducción y desarrollo de angiogénesis es un requisito previo para el desarrollo de un tumor primario, y para cualquier metástasis subsiguiente.
Angiogénesis es un proceso dinámico estrechamente unido a la proliferación de células cancerosas, porque estas últimas son principalmente responsables de la producción y liberación de factores angiogénicos, tales como citoquinas y otros factores tróficos. Un aumento en la vascularización de un tumor primario puede provocar un aumento en el número de células cancerosas que entran en la circulación y dan lugar a nuevas metástasis.
Recientes estudios han demostrado que un aumento en la densidad de microvasos en un área afectada por neoplasia indica crecimiento de tumor nuevo.
Por lo tanto, es clínicamente importante suprimir angiogénesis para inhibir su desarrollo, si es posible. Efectivamente, asociando terapia anti- angiogénica con terapia anticáncer "clásica" con medicamentos y/o radiación, con o sin extirpación quirúrgica del tumor, es posible detener la proliferación de células cancerosas, previniendo así la invasión de tejidos adicionales por dichas células, y el consiguiente desarrollo de nuevas metástasis (Skobe H. y col., Nature Medicine, 1222-1227 (1997)).
En la evaluación histológica de la aparición del proceso angiogénico asociado con un crecimiento canceroso, es importante buscar marcadores del sistema vascular del tumor, por ejemplo, con anticuerpos que diferencien las células endoteliales de las cancerosas. Por ejemplo, el anticuerpo anti-CD3 es específico para marcar las células endoteliales y por lo tanto facilita su identificación en el proceso angiogénico asociado con el desarrollo de nuevas metástasis. Su uso ha resultado esencial en la evaluación del nivel de desarrollo de microvasos asociado con neoplasia. Efectivamente, gracias al marcado de anticuerpo, es posible visualizar y contar el número de interconexiones de los vasos con el tejido canceroso para entender y cuantificar el proceso de angiogénesis, relacionándolo con nuevos desarrollos en la neoplasia (decidiendo de este modo si se asocia y cuánto y cómo una terapia que modula o inhibe angiogénesis con una terapia anticáncer establecida/clásica).
Una terapia de este tipo consiste en administrar medicamentos que actúan bloqueando los receptores de los factores tróficos (PGDF, bFGF, VEGF) que también son factores angiogénicos.
Resultados preclínicos "en vivo" han mostrado que dichos medicamentos resultan importantes en la inhibición de crecimiento tumoral pero no determinan la regresión del propio tumor: sobre la base de estos datos experimentales principales, se han introducido medicamentos en numerosas pruebas clínicas.
Sin embargo, una terapia clínica anti-angiogénica que proporciona una administración farmacológica generalmente oral en forma crónica puede tener muchos efectos laterales tóxicos, puesto que la angiogénesis está asociada no solamente con trastornos patológicos sino también con procesos fisiológicos tales como reproducción y reparación tisular ("Cáncer: Principie Practice of Oncology" V. de Vita, S. Hellmann and S. Rosenberg, 6th Edition).
Por lo tanto es de importancia estratégica asociar la terapia anticáncer clásica con una terapia anti-angiogénica "in situ", y éste es el objeto de la presente invención.
El ácido hialurónico es uno de los componentes principales de la matriz extracelular del tejido conjuntivo, y hay numerosa publicaciones científicas concernientes a esta función en diversos procesos, tanto fisiológicos como patológicos, tales como la formación de tejido de granulación, quimiotaxis en el proceso inflamatorio, diferenciación celular para diversos tipos de células. Otros estudios conciernen a su función dentro de la familia de "moléculas de adhesión de sustrato".
Se ha usado ácido hialurónico para las indicaciones siguientes:
- como agente diferenciador en terapia para leucemia aguda mieloide (Charrad R. S. y col., Nature Medicine 5, 669-676 (1999));
- como vehículo para medicamentos tales como esteroides o NSAID, agentes antibióticos y anti-neoplásticos, debido a la expresión abundante de su receptor (CD44) en células cancerosas; Freemantle, C. y col., Int. J. Tiss. Reac. XVIII (4) 157-166 (1995); Coradini, D. y col., Int. J. Cancer 5, 411-416 (1999));
- en estudios preclínicos sobre la inhibición de metástasis pulmonar, debido a su capacidad para inhibir la adhesión de células cancerosas al endotelio vascular (Karasaza K. y col., Clinical & Experimental Metastasis 15, 83-93 (1997));
- como medio para controlar adhesión al sustrato con subsiguiente proliferación de células (posiblemente también células cancerosas) permanentemente "in situ" después de extirpación quirúrgica de tejidos (incluso tumores) (U.S. 5.627.162).
Sin embargo, observaciones experimentales "en vivo" han revelado que el ácido hialurónico puede tener actividad quimiotáctica sobre células cancerosas dentro del tejido de granulación que se forma después de la extirpación de metástasis cutánea de melanoma (Salmon-Ehr, V. y col., Ann. Dermatol. Venereol, 123, 194-195 (1996)). Aun más, numerosos estudios preclínicos han demostrado que el ácido hialurónico potencia la migración de células cancerosas, favoreciendo de este modo la metástasis, puesto que se sabe que los productos de degradación de ácido hialurónico, esto es, oligosacáridos constituidos por 10 y 20 oligómeros, son inductores fuertes del proceso angiogénico (Hayen y col., J. Cell. Sci. 112, 2241-2251 (1999); Slevin, M. y col., Lab. Invest. 78(8), 987-1003 (1998)).
El documento WO 00/54762 describe preparaciones farmacéuticas para uso tópico formadas a partir de la reacción de ácido hialurónico o carboximetilcelulosa y una carbodiimida o divinilsulfona. Estas composiciones están en forma de película o geles para ser aplicadas directamente en el sitio del tumor.
Aun más, biomateriales basados en ácido hialurónico y/o derivados del mismo nunca se han usado como terapia anti-angiogénica, ni se ha usado nunca ningún otro biopolímero biodegradable y/o no biodegradable en terapias anticáncer.
Por lo tanto, es absolutamente innovador el uso de biomateriales basados en derivados de ácido hialurónico tales como Hyaff® (EP 0 216 453 B1) o ACP (EP 0 341 745 B1) en la forma de fieltros no tejidos por ejemplo (EP 0 618 817 B1) o como estructuras tridimensionales (WO 99/61080), posiblemente en asociación con diversos biomateriales (por ejemplo los naturales tales como colágeno, celulosa, polisacáridos, quitina, quitosano, pectina, agar, gelano y ácido algínico, los sintéticos tales como ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poliuretanos y resinas polisulfónicas, o los semisintéticos tales como colágeno reticulado con aldehído, diamina y gelano) como terapia para suprimir y/o inhibir el proceso angiogénico que potencia y determina la metástasis tumoral.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a biomateriales basados en éster bencílico de ácido hialurónico hechos en fieltros no tejidos (como forma preferida de biomaterial), opcionalmente en asociación con biopolímeros naturales, sintéticos o semisintéticos, para uso en el campo médico-quirúrgico como una nueva terapia anti-angiogénica ("in situ"), opcionalmente asociada con terapias anticáncer farmacológicas clásicas y/o radioterapia, para modular indirectamente la proliferación de tumores, bloqueando así la formación de recaídas locales y, por lo tanto, cualquier nueva metástasis.
A fin de estudiar, caracterizar y luego evaluar "en vivo" el efecto del biomaterial de la presente invención en el proceso angiogénico que apoya el desarrollo de carcinomas de piel (que se considera que son un ejemplo clarificador),...
Reivindicaciones:
1. Uso de biomateriales basados en éster bencílico de ácido hialurónico, para la preparación de agentes anti-angiogénicos para el tratamiento de tumores primarios y secundarios.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que éster bencílico de ácido hialurónico está en asociación con otros biopolímeros naturales, sintéticos y/o semisintéticos.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que el biopolímero natural se selecciona entre el grupo constituido por colágeno, celulosa, polisacáridos, quitina, quitosano, pectinas, agar, gelano y ácido algínico.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que el biopolímero sintético se selecciona entre el grupo constituido por ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poliuretanos y resinas polisulfónicas.
5. El uso según la reivindicación 2, en el que el biopolímero semisintético se selecciona entre el grupo constituido por colágeno reticulado con aldehídos, diamina y gelano.
6. El uso según la reivindicación 1 en el que el biomaterial está en asociación con sustancias farmacológicamente activas.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que la sustancia farmacológicamente activa se selecciona entre el grupo constituido por fluorouracilo, metotrexato, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, etopóxido, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina.
8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que el biomaterial está en forma de un fieltro no tejido, esponja, microesfera, película o membrana u otras estructuras tridimensionales.
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