Uso de alopurinol para el tratamiento de la reacción cutánea en manos y pies.

Un medicamento que comprende alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en eltratamiento o prevención de la reacción cutánea en manos y pies (RCMP) inducida por terapia coninhibidores multidiana de quinasa (IMQ).

Uso de alopurinol para el tratamiento de la reacción cutánea en manos y pies Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la terapia, especialmente en oncología. Se refiere al uso de alopurinol

o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la reacción cutánea en manos y pies (RCMP) inducida por inhibidores multidiana de quinasa (IMQ) .

Antecedentes de la invención El cáncer es un grupo de enfermedades en las que las células anómalas se dividen sin control. Las células cancerosas pueden invadir tejidos cercanos y pueden diseminarse a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático hasta otras partes del cuerpo. Existen varios tipos principales de cáncer. El carcinoma es un cáncer que se inicia en la piel o en los tejidos que revisten o cubren órganos internos. El sarcoma es un cáncer que se inicia en el hueso, cartílago, grasa, músculo, vasos sanguíneos u otros tejidos conjuntivos o de sostén. La leucemia es un cáncer que comienza en un tejido hematopoyético tal como la médula ósea, y hace que se produzca un gran número de células sanguíneas anómalas y que entren en el torrente sanguíneo. El linfoma y el mieloma múltiple son cánceres que se inician en las células del sistema inmunitario.

Hay disponibles varios tratamientos para el cáncer, que incluyen cirugía y radiación para la enfermedad localizada, y fármacos que destruyen las células cancerosas (quimioterapia) . La quimioterapia desempeña un papel significativo en el tratamiento del cáncer, ya que se requiere para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes y a menudo es útil para la reducción del tumor antes de la cirugía (terapia neoadyuvante) . También se utiliza tras la cirugía o radiación (terapia adyuvante) para destruir cualquier célula cancerosa que quede o prevenir la recaída del cáncer.

Se han desarrollado muchos fármacos anticancerosos basados en diversos modos de acción: agentes alquilantes que actúan directamente sobre el ADN (tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, busulfano, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina) ; antimetabolitos que interfieren en la síntesis de ADN y ARN (tales como 5fluorouracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina (ara-C) , fludarabina) ; antraciclinas que interfieren en las enzimas que participan en la replicación del ADN (tales como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona) ; desorganizadores de microtúbulos (taxanos tales como paclitaxel y docetaxel o alcaloides de la vinca tales como vinblastina, vincristina y vinorelbina) ; inhibidores de la topoisomerasa (tales como etopósido, doxorubicina, topotecán e irinotecán) ; terapia hormonal (tal como tamoxifeno, flutamida) y la terapia dirigida introducida recientemente (tal como los inhibidores de EGFR, cetuximab, gefitinib o el inhibidor de la proteína tirosina quinasa, imatinib) , son los utilizados con la mayor frecuencia.

El desarrollo de la quimioterapia en las últimas décadas ha mejorado significativamente el tratamiento del cáncer, dando como resultado tratamientos eficaces en algunos tipos de cánceres, y en otros una mejora de la supervivencia o el tiempo de evolución. Actualmente, la mayoría de la quimioterapia se administra por vía intravenosa; sin embargo, los fármacos quimioterapéuticos orales están adquiriendo un uso más amplio.

Desafortunadamente, la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos no pueden diferenciar entre una célula cancerosa y una célula sana. Por tanto, la quimioterapia afecta a menudo a los tejidos y órganos normales del organismo, lo que da como resultado una complicación de los tratamientos, o efectos secundarios. Además de los problemas que provocan, los efectos secundarios pueden impedir que los médicos administren la dosis de quimioterapia prescrita, reduciendo la posibilidad de un tratamiento correcto del cáncer. Los efectos secundarios más frecuentes de la quimioterapia son anemia, neutropenia, trombocitopenia, fatiga, alopecia, náuseas y vómitos, mucositis y dolor.

Uno de los efectos secundarios asociados con algunos agentes quimioterapéuticos, especialmente con el 5fluorouracilo y su profármaco capecitabina, es la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) , una erupción eritematosa de 55 las palmas de las manos y las plantas de los pies también conocida como síndrome mano y pie (SMP) . La EPP es una reacción tóxica distintiva y relativamente frecuente. Es un exantema eritematoso y con inflamación dolorosa, ubicado en las palmas de las manos y las plantas de los pies, a menudo precedido por disestesia, normalmente en forma de una sensación de hormigueo, y a menudo asociado con edema. El exantema puede volverse bulloso y luego descamarse sin cicatrización patológica, y el dolor aumenta gradualmente. También puede producirse eritema en zonas periungueales. Generalmente, está limitado a las manos y los pies, las manos se ven normalmente afectadas más gravemente que los pies.

Histológicamente, la EPP muestra espongiosis leve, queratinocitos disqueratóticos y necróticos aislados y degeneración vacuolar de la capa basal. En la mayoría de los casos, los cambios dérmicos incluyen vasos 65 sanguíneos dilatados, edema papilar y un infiltrado superficial linfohistiocítico perivascular escaso que puede hallarse en grados variables en la epidermis.

La EPP es claramente distinta de otras reacciones cutáneas adversas y se revisa en Nagore E. et al, Am J Clin Dermatol. 2000, 1 (4) , 225-234. A pesar de su frecuencia, poco se sabe de sus causas.

El advenimiento de las terapias dirigidas molecularmente ha cambiado el aspecto del tratamiento del cáncer en los últimos años. Entre las terapias dirigidas para el cáncer, ha habido un sumo interés en el desarrollo de agentes que interfieren con la angiogénesis, el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos. Bloqueando la actividad de receptores tales como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) o el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEFGR) , o inhibiendo miembros de sus rutas de señalización,

puede detenerse o incluso revertirse la formación de vasos en los tumores. Algunas de estas dianas son la ruta de las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK) ubicuas o la ruta de Raf/MEK/ERK, que controla el crecimiento y la supervivencia de tumores humanos en rutas proangiogénicas, que también implican señalización a través de MAPK. Los tumores sólidos presentan frecuentemente mutaciones oncogénicas activadoras en ras y/o sobreactivación de la quinasa Raf-1, dando como resultado una señalización desregulada a través de la ruta de MAPK, y una consiguiente angiogénesis y proliferación de células tumorales.

Este enfoque racional al tratamiento del cáncer conduce al desarrollo de una segunda generación de inhibidores de tirosinas quinasas que pueden seleccionar como diana más de una diana y rutas. Los agentes que seleccionan como diana múltiples rutas en el crecimiento tumoral son sumamente atractivos, ofreciendo potencialmente los beneficios de la terapia combinada dentro de un único agente. La mayoría de estos agentes más nuevos inhiben más de un receptor tirosina quinasa y pueden tener perfiles de inhibición únicos. Entre los inhibidores multidiana de quinasa (IMQ) , sorafenib y sunitinib ya están autorizados para su uso, y vandetanib, motesanib, ABT-869 y varios otros compuestos están todavía en desarrollo.

Sorafenib (Nevaxar!) es un fármaco oral que puede inhibir varios receptores tirosina quinasa que están implicados en la angiogénesis y progresión tumorales. Sorafenib bloquea los productos génicos de Raf (serina-treonina quinasas) , incluyendo B-Raf mutada, así como el receptor del factor de crecimiento beta derivado de plaquetas (PDGFR-β) , FLt3 y el receptor 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2 y 3) . La FDA aprobó el sorafenib en 2005 y la EMEA en 2006 para el tratamiento de carcinoma de células renales metastásicas y carcinoma hepatocelular avanzado.

Sunitinib (Sutent!) es un fármaco oral, un inhibidor multidiana de tirosina quinasa que bloquea VEGFR-1, 2 y 3, PDGFR-α y β, Ret, c-Kit y FLT3. En 2006, la FDA y la EMEA aprobaron su uso en pacientes con tumor estromático gastrointestinal (GIST) que no responden al tratamiento con, o intolerantes a, mesilato de imatinib, y en pacientes con carcinoma de células renales metastásicas. Se administra normalmente en un programa de 4 semanas de administración y 2 semanas de descanso, para permitir que los pacientes se recuperen de algunas posibles toxicidades.

Los IMQ tales como sorafenib y sunitinib tienen efectos... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el

tratamiento o prevención de la reacción cutánea en manos y pies (RCMP) inducida por terapia con 5 inhibidores multidiana de quinasa (IMQ) .

2. Un medicamento para uso según la reivindicación 1 en el que la reacción cutánea en manos y pies se induce por sunitinib.

3. Un medicamento para uso según la reivindicación 1 en el que la reacción cutánea en manos y pies se induce por sorafenib.

4. Un medicamento para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el medicamento es para la administración tópica, preferiblemente para la administración tópica en la piel de las manos o los pies. 15

5. Un medicamento para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el medicamento es una crema, preferiblemente una crema hidrófila.

6. Un medicamento para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el medicamento

comprende del 1-10% en peso de la composición de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente desde el 1% hasta el 8%, más preferiblemente desde el 2 hasta el 5% en peso.

7. Un medicamento para uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende el 3% en peso de la composición de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25

8. Uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la reacción cutánea en manos y pies (RCMP) inducida por terapia con inhibidores multidiana de quinasa (IMQ) .

9. Alopurinol para uso en el tratamiento o la prevención de la reacción cutánea en manos y pies (RCMP) inducida por terapia con inhibidores multidiana de quinasa (IMQ) .

10. Alopurinol para uso según la reivindicación 9 en el tratamiento o la prevención de la reacción cutánea en manos y pies (RCMP) inducida por sunitinib. 35

11. Alopurinol para uso según la reivindicación 9 en el tratamiento o la prevención de la reacción cutánea en manos y pies (RCMP) inducida por sorafenib.