Compuesto seleccionado entre ácido 3-aminopropanosulfónico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en la modulación de la activación de macrófagos inducida por A que conduce a inflamación,

toxicidad de células neuronales, muerte de células neuronales o pérdida de células neuronales en sujetos que tienen una afección o enfermedad en la que están presentes proteínas o péptidos amiloidogénicos A.

Método para modular la activación de macrófagos.

Antecedentes de la invención

Las proteínas amiloidogénicas son un grupo de proteínas que son capaces de organizarse en depósitos de proteínas fibrilares extracelulares. Estas proteínas, aunque son de diferente naturaleza, tienen una única serie de propiedades estructurales: se unen a la tinción con Rojo Congo y presentan una birrefringencia verde manzana cuando se observan bajo una luz polarizada.

La deposición extracelular de proteína A en regiones específicas del cerebro es uno de los rasgos característicos de la Enfermedad de Alzheimer. La proteína A procede de una escisión proteolítica anómala de la proteína precursora, la APP. Una vez depositada en el cerebro, forma placas seniles que se han encontrado en mayores cantidades en los cerebros de pacientes con la Enfermedad de Alzheimer. También se ha demostrado que se infiltra en las paredes cerebrovasculares y produce angiopatía. A la deposición de fibrillas amiloides de A en las placas seniles le acompaña una pérdida progresiva de células neuronales. In vitro, varios grupos han demostrado que la A es muy tóxica para las neuronas. La Ferla et al. han descubierto recientemente que las células neuronales, cuando se exponen in vitro a Asoluble, pueden volverse apoptóticas. Una vez internalizada, la proteína A se estabiliza e induce la fragmentación del ADN, que es característica de la apoptosis. Se ha demostrado que el dominio 25-35 de la proteína A es responsable de dicha actividad excitotóxica. Estos resultados han llevado a los científicos a considerar que no sólo la organización de fibrillas A en placas seniles, que se observan tarde en la enfermedad, serían perjudiciales para el hospedador, sino que también la proteína A soluble puede inducir pérdida de células neuronales antes en el proceso de enfermedad.

También se han observado células microgliales activadas en cerebros de pacientes con la Enfermedad de Alzheimer. Se cree que el proceso de activación de estos macrófagos cerebrales es responsable de la presencia de mediadores inflamatorios en extractos cerebrales. Estos mediadores, por ejemplo, citocinas inflamatorias, óxido nítrico e intermedios de oxígeno reactivo, podían jugar un papel importante en la inducción de la toxicidad de células neuronales. Recientemente se ha mostrado que la proteína A soluble es capaz de internalizarse por las células microgliales e inducir un proceso de activación como se determina por la producción de mediadores inflamatorios tales como NO (Barger et al.) . Giulian et al. también han demostrado que este proceso de activación se debe a un

El documento W096/28187 desvela compuestos terapéuticos y métodos para inhibir la deposición amiloide en un sujeto, sea cual sea su situación clínica. La deposición de amiloide se inhibe mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico que comprende un grupo aniónico y una molécula portadora, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal forma que se inhiba la interacción entre la proteína amiloidogénica y un constituyente de la membrana basal.

T. Nakada e I. L. Kwee describen en NeuroReport 4, 1035-1038 (1993) una categoría de agentes, denominados “desplazadores alcalinos del pH cerebral”. Usando el agente prototipo, guanidinoetano sulfonato (GES) , se demostró el desplazamiento alcalino real del pH en cerebros de ratones adultos por espectroscopia in vivo de resonancia magnética nuclear (RMN) con 31-fósforo (31P) . Los autores afirman que también se demostró que este desplazamiento alcalino reducía eficazmente el grado de acidosis láctica intracelular del cerebro producida por un estímulo anóxico dañino. Se dice que estos descubrimientos confirman la creencia de que un desplazamiento alcalino del pH puede proteger al cerebro frente a los efectos perjudiciales de la acidosis láctica. Como se ha demostrado que un pH mayor reduce significativamente la deposición de beta-amiloide, Nakada y Kwee especulan que los agentes de desplazamiento alcalino también pueden tener potencial terapéutico en la enfermedad de Alzheimer.

Sumario de la invención

Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos aniónicos, incluyendo sulfonatos, son capaces de bloquear la activación de macrófagos inducida por A (o activación de macrófagos inducida por otras proteínas o péptidos amiloidogénicos) . Al interferir con la capacidad de A para activar los macrófagos, dichos compuestos pueden inhibir el proceso inflamatorio, por ejemplo, en el cerebro de un sujeto que padece una enfermedad caracterizada por deposición de A , tal como la enfermedad de Alzheimer.

De esta manera, la presente invención proporciona el uso de ácido 3-aminopropanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (véase el ejemplo, más adelante) , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de indicaciones médicas como las especificadas en la reivindicación 1 adjunta. En las reivindicaciones dependientes adjuntas se especifican realizaciones preferidas de la presente invención. De esta manera, en una realización, el medicamento es para uso en un método para inhibir un proceso inflamatorio (por ejemplo, un proceso inflamatorio debido a la presencia de, o activación de macrófagos por, una proteína o péptido amiloidogénico) . El método comprende administrar a un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto que tiene deposición de amiloide) una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto aniónico, de tal forma que el proceso inflamatorio se inhiba, por ejemplo, por inhibición de activación de macrófagos por una proteína o péptido amiloidogénico, tal como A. El sujeto es un sujeto que tiene una afección o enfermedad en la que están presentes proteínas o péptidos amiloidogénicos A .

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra el efecto de diversas condiciones sobre la producción de óxido nítrico (NO) por los macrófagos en cultivo celular.

La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra el efecto de diversas condiciones sobre la producción de TNF inducida por Apor macrófagos en cultivo celular. La Figura 3 es un gráfico que muestra la capacidad de un compuesto de la invención, ácido 3aminopropanosulfónico, de bloquear o inhibir la activación de macrófagos.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona el uso de ácido 3-aminopropanosulfónico para la fabricación de un medicamento destinado a tratamientos terapéuticos para sujetos que padecen afecciones, incluyendo inflamación y muerte de células neuronales, en sujetos que tienen una afección o enfermedad en la que están presentes proteínas o péptidos amiloidogénicos A . Mediante la inhibición de la capacidad de A de inducir el proceso de activación de macrófagos, puede ralentizarse o prevenirse la pérdida de células neuronales debida al estado inflamatorio del cerebro.

Como se usa en el presente documento, las expresiones “inhibición de la activación de macrófagos” o “inhibición de un proceso inflamatorio” se refiere a la reducción, inhibición, ralentización, alivio o inversión del curso o grado de activación de macrófagos o inflamación, respectivamente, in vitro o en un sujeto.

En un aspecto, la administración del medicamento fabricado de acuerdo con la invención tiene el efecto de inhibir la activación de macrófagos por una proteína o péptido amiloidogénico. El compuesto a usar en la invención tiene únicamente un grupo aniónico. Por lo tanto, el número de grupos aniónicos no es tan grande como para inhibir el traspaso de una barrera anatómica, tal como una membrana celular, o la entrada a través de una barrera fisiológica, tal como la barrera hematoencefálica, en situaciones en las que se desean dichas propiedades.

Un compuesto aniónico de la invención típicamente comprende además un contracatión. Los grupos catiónicos incluyen átomos y restos cargados positivamente. Los grupos catiónicos incluyen átomos y restos cargados positivamente. Si el grupo catiónico es hidrógeno, H+, entonces el compuesto se considera un ácido, por ejemplo ácido etanosulfónico. Si el hidrógeno se reemplaza por un metal o su equivalente, el compuesto es una sal del ácido. Dentro del alcance de la invención se incluyen sales farmacéuticamente aceptables del compuesto aniónico. Por ejemplo, el grupo catiónico puede ser un catión de metal alcalino... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado entre ácido 3-aminopropanosulfónico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en la modulación de la activación de macrófagos inducida por A que conduce a inflamación, toxicidad de células neuronales, muerte de células neuronales o pérdida de células neuronales en sujetos que tienen una afección o enfermedad en la que están presentes proteínas o péptidos amiloidogénicos A .

2. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es para uso en forma de una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende complejos macromoleculares, nanocápsulas, microesferas o perlas.

3. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es para uso en forma de una formulación basada en lípidos seleccionada entre el grupo que consiste en emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas, vesículas de membrana sintéticas y eritrocitos resellados.

4. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es para uso en forma de una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende una matriz polimérica.

5. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la matriz polimérica comprende un polímero seleccionado entre albúmina, alginato, derivados de celulosa, colágeno, fibrina, gelatina, polisacáridos, PLA, PLGA, polietilenglicol, poloxámeros, polianhídridos y plurónicos.

6. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se encapsula en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables para formar una microcápsula, microesfera o micropartícula.

7. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la formulación basada en lípidos comprende una combinación de fosfolípidos y esteroides.

8. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la formulación basada en lípidos comprende un lípido seleccionado entre fosfatidilgliceroles, fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas, fosfatidiletanolaminas, esfingolípidos, cerebrósidos y gangliósidos, preferiblemente fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidicolina, diestearoilfosfatidilcolina, dioleoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol y dioleoilfosfatidilglicerol.

9. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está en forma de un medicamento adaptado para administración por introducción en el sistema nervioso central.

10. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el medicamento está adaptado para administración en un ventrículo cerebral, el área lumbar, la cisterna magna o el líquido cefalorraquídeo.

11. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es para uso en forma de una formulación farmacéuticamente aceptable que proporciona la liberación sostenida, donde liberación sostenida significa la liberación continuada de ácido 3-aminopropanosulfónico in vivo durante un periodo de al menos una semana.

12. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es para uso en el tratamiento de la toxicidad de células neuronales inducida por A soluble en sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer.

13. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 11, en el que el compuesto es para uso en el tratamiento de la inflamación en sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer.

14. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 11, en el que el compuesto es para uso en el tratamiento de la muerte de células neuronales en sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer.

15. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 11, en el que el compuesto es para uso en el tratamiento de la pérdida de células neuronales en sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer.