USO DE COMPUESTOS DERIVADOS DE SALES DE PIRIDAZINO[3,2-B]BENZIMIDAZOLIO COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS.

Uso de compuestos derivados de sales de piridazino[3,2-b]benzimidazolio como agentes antiinflamatorios.

La presente invención está relacionada con compuestos de las familias de sales de piridazinobenzimidazolio, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con el uso de los mismos como agentes antiinflamatorios a través de la inhibición de la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) por monocitos y macrófagos proinflamatorios en mamíferos y en todas las enfermedades y condiciones en las que este mediador presenta niveles elevados, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias crónica, psoriasis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, dermatitis y cualquier otro estado inflamatorio que curse con niveles altos de TNF-α.

La presente invención se refiere al uso de compuestos inhibidores de la producción de TNF-alfa y por tanto útiles como agentes antiinflamatorios. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la biomedicina.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La inflamación es un proceso fisiológico complejo y dinámico que se produce en respuesta a un daño celular o tisular en un intento de defender al organismo frente a una agresión externa. No obstante, la inflamación crónica puede estar asociada a diversos procesos patológicos pudiendo ser el origen de los mismos o contribuir a un agravamiento del cuadro clínico.

Aunque diversos tipos celulares participan en los procesos inflamatorios , los macrófagos son los principales organizadores del proceso, contribuyendo en gran medida a la producción de diversas citoquinas proinflamatorias.

El TNF-o: es una citoquina inflamatoria producida por macrófagos, células de linaje de macrófagos (células Kupffer) , neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos, células NK, células LAK, células cebadas, células de la médula ósea, fibroblastos, astrocitos, queratinocitos y otros tipos celulares. Sin embargo, los macrófagos son los principales productores de TNF-o:. Esta citoquina induce apoptosis en varias líneas tumorales y en combinación con otras citoquinas proinflamatorias es responsable de alteraciones en células endoteliales que originan diversas patologías que afectan a la microvasculatura. Además TNF-o: promueve angiogénesis in vivo. En macrófagos estimula funciones microbicidas y la biosíntesis de otras citoquinas. Aunque TNF-o: se requiere para una respuesta inmune normal, su sobre-expresión puede tener consecuencias patológicas. Es el principal mediador de caquexia en pacientes con tumores y es el principal responsable de algunos efectos graves durante sepsis por bacterias Gram negativas. Además se ha demostrado que desempeña un papel clave en el desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes y/o asociadas a inflamación crónica (artritis reumatoide, esclerosis múltiple) .

La síntesis de TNF-a se induce por diferentes estímulos, incluido el IFN-y; pero el estímulo más potente en macrófagos es el LPS presente en la pared de las bacterias Gram negativas. Recientemente se ha descrito además que moléculas que se liberan por las células del organismo cuando sufren un daño o agresión son también capaces de inducir la producción de TNF-a.

Actualmente, los agentes antiinflamatorios esteroideos (hormonas) y agentes antiinflamatorios no estero ideos (AINES) se utilizan para el tratamiento de diversas patologías. Sin embargo, estos agentes tienen diversos puntos de acción y no tienen una acción inhibidora específica para TNF-a. Así, es probable que provoquen efectos secundarios perjudiciales, particularmente, los efectos secundarios de los antiinflamatorios esteroideos (corticoides) se han convertido en un problema médico.

Anti-TNF-alfa son los fármacos biológicos de más éxito hoy en dia y están indicados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide crónica, artritis psoriásica, artritis idiopática autoinmune, psoriasis, espondilitis anquilosante, enfermedad Crohn y colitis ulcerosa, en las que han demostrado buenos resultados clínicos; pero tienen efectos secundarios como reacciones de hipersensibilidad, predisposición a infecciones que pueden ser graves como tuberculosis y sepsis, aumento del riesgo de desarrollo de tumores y el deterioro neuronal ocasionado por un efecto desmielinizante.

Durante los últimos años, varias estrategias encaminadas a inhibir selectivamente diversas citoquinas proinflamatorias han aportado terapias basadas en proteínas para enfermedades inflamatorias, validando la hipótesis terapéutica de que la intervención en la señalización a través de citoquinas puede aportar un beneficio terapéutico. Sin embargo, además de su elevadísimo coste estos productos proteicos presentan el inconveniente de su administración por vía intravenosa.

Por todo ello, se ha vuelto a prestar atención a nuevas estrategias encaminadas a desarrollar una nueva generación de inhibidores de TNF-a. que permitan por ejemplo su administración por vía oral y que presenten pocos efectos secundarios. Además de interferir con la producción o señalización de citoquinas proinflamatorias con fármacos activos de administración oral combinarían la comodidad de los fármacos convencionales con la eficacia probada de las terapias biológicas.

La preparación de sales de piridazino[ l ' , 6': 1 , 2]pirido[3, 4-b]indolinio y piridazino[3, 2b]benzimidazolio se ha descrito anteriormente a través de una secuencia de dos reacciones a partir de azinas y azoles que presentan un grupo metilo en la posición a al átomo de nitrógeno. La primera reacción consiste en una N-aminación con un agente aminante como HOSA (ácido O-hidroxilaminosulfónico) o MSH (mesitilensulfonato de hidroxilamina) . Esta sal de N-amino azinio o azolio se hace reaccionar posteriormente con una 1, 2-dicetona en presencia de una base para dar una doble condensación que conduce a la sal final.

DESCRIPCION DE LA INVENCiÓN

La presente invención proporciona nuevos inhibidores de TNF-a, y por tanto, útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias en mamíferos, preferiblemente en humanos.

Por tanto, el primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1 ) :

(1) donde: R, se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C l -el0) , alquenilo (C2C1D) , alquínílo (C, -C1D) , - (CH') oCO, R, ', - (CH') mR, ", - (CH') pCONHR, '" y donde n, m o p tienen un valor de entre O y 10 Y Rl' se selecciona entre hidrógeno y alquilo (Cr Cl0 ) ,

Rt se selecciona entre halógeno y el grupo -"NR ... Rb- (CH2 }q-Re, donde R ... y Rb son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C, -C4 ) , Re se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (Cl -C4) y el grupo -NR'aR'b, donde R'a Y R'b son iguales o diferentes, y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (Cl -C4 ) , q tiene un valor de entre O y 10, Y R (' se selecciona entre alquilo (Cl-C4) , alquenilo (C2-C4) o alquinilo (C2-C4) ; R2 y R3, son iguales o diferentes, y se seleccionan de entre alquilo (C1-Cl 0) , cicloalquilo (Cr C6) , arilo y heteroarilo; donde R2 y R3 pueden estar enlazados entre si formando parte de un anillo, saturado o aromático; R4 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (Cl-Cl0) , halógeno, nitro, amino, hidroxilo, O-~', donde ~' se selecciona entre un alquilo (Cl -C12) , arilo, aralquilo o heteroarilo; y X es un anión biológica o farmacéuticamente aceptable,

o cualquiera de sus sales para la elaboración de un medicamento para la inhibición de la producción de TNF- (l.

En una realización preferida de los compuestos de fórmula (1) , Rl es - (CH2) J) C02Rl', más preferible Rl' es hidrógeno o alquilo (Cl -C4) y n es un número entre 1 y 5, aún más preferiblemente Rl ' es hidrógeno o etilo.

En otra realización preferida de los compuestos de fórmula (1 ) , Rl es - (CH2) mRl", más preferiblemente R1" es halógeno o el grupo -+NRaRb- (CH2}q-Re, donde Ra Y Rb son iguales y se seleccionan entre hidrógeno o metilo, Re es el grupo -NR'aR'b, donde R'a Y R'b son iguales y se seleccionan entre hidrógeno, o metilo, y q tiene un valor de entre 1 y 3, más preferiblemente Rl " es bromo o 4-amonio-7-aza-3, 4, 8-trimetiloctilo.

En una realización preferida de los compuestos de fórmula (1) , R2 Y R3, son iguales o diferentes, y se seleccionan de entre alquilo (Cl -C4) , heteroarilo o están enlazados entre si formando parte de un anillo, más preferiblemente se seleccionan de entre metilo, etilo, 2-furilo o 1 , 8-naftodiilo y aún más preferiblemente son iguales o son 1, 8naftodiilo.

En una realización preferida de los compuestos de fórmula (1) , ~es hidrógeno.

En una realización más preferida de los compuestos de fórmula (1) , X es haluro, preferiblemente bromuro, o mesitilensulfonato, aún más preferiblemente X· es bromuro.

Los compuestos de fórmula (1) se pueden seleccionar de entre: bromuro de 9-carboximetilacenafto[1' , 2':3, 4]piridazino[1 , 6-a]benzimidazol-14-io (compuesto 36) , bromuro de 9- (3-carboxipropil) acenafto[1' , 2':3, 4]piridazino[1 , 6-a] benzimidazol-14-io (compuesto 40) y dibromuro de 9- ( 4, 4, 8-trimetil-8-aza-4-azoniononanil) acenafto[1' , 2':3, 4 ]piridazino (1 , 6a]bencimidazol-14-io (compuesto 43) .

Cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención, de fórmula general (1 ) , se pueden utilizar como agentes antiinflamatorios que cursan a través de la inhibición de la producción... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (1 ) :

(1) donde: Rl se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (Cl -C l0) , alquenilo (C, -C1O) , alquinilo (C, -C1O) , - (CH') oCO, R, ', - (CH') mR, ", - (CH, ) , CONHR, '" y donde n, m o p tienen un valor de entre O y 10 Y Rl ' se selecciona de entre hidrógeno y

alquilo (C, -Cl0) , Rl" se selecciona de entre halógeno y el grupo -+NR", R1dCHz}q-Re, donde Ra Y Rb son iguales o diferentes y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo (Cl -C4) , Re se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (Cl -C4) y el grupo -NR'", R'b, donde R'a Y R'b son iguales o diferentes, y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) , q tiene un valor de entre O y 10, Y R, '" se selecciona entre alquilo (C, -C, ) , alquenilo (C, -C, ) o alquinilo (C, -C, ) ; Rz Y ~, son iguales o diferentes, y se seleccionan de entre alquilo (C, -ClO) , cicloalquilo (C:) -C5) , arilo y heteroarilo; donde Rz y ~pueden estar enlazados entre si formando parte de un anillo, saturado o aromático; ~ se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (Cl -C, o) , halógeno,

nitro, amino, hidroxilo, Q-R4', donde R, ¡' se selecciona de entre un alquilo (C, -Cd, arilo, aralquilo o heteroarilo; y X-es un anión biológica o farmacéuticamente aceptable,

o cualquiera de sus sales para la elaboración de un medicamento para la inhibición de la producción de TNF-a..

3. Uso según la reivindicación anterior, donde R, ' es hidrógeno o alquilo (C, -C4) y n es un número entre 1 y 5.

4. Uso según la reivindicación anterior, donde R, ' es hidrógeno o etilo.

5. Uso según la reivindicación 2, donde R1" es halógeno o el grupo -+NRaRb- (CH2k Re, donde Ra Y Rb son iguales y se seleccionan de entre hidrógeno o metilo, Re es el grupo -NR'aR'b, donde R'a Y R'b son iguales y se seleccionan entre hidrógeno, o metilo, y q tiene un valor de entre 1 y 3.

6. Uso según la reivindicación 5, donde R1" es bromo o 4-amonio-7-aza-3, 4, 8trimetiloctilo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R2 y R3, son iguales o

diferentes, y se seleccionan de entre alquilo (C1-C4 ) , heteroarilo o están enlazados entre si formando parte de un anillo.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 y R3 son 1, 8naftodiilo.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R, ¡ es hidrógeno.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde X-es haluro o mesitilensulfonato.

11. Uso según la reivindicación anterior, donde el haluro es bromuro.

12. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de entre:

bromuro de 9-carboximetilacenafto[1' , 2':3, 4]piridazino[1 , 6-a]benzimidazol-14-io, 25 bromuro de 9- (3-carboxipropil) acenafto[1', 2':3, 4]piridazino[1 , 6-a]benzimidazol-14-io y

dibromuro de 9- (4, 4, 8-trimetil-8-aza-4-azoniononanil) acenafto (1' , 2' :3, 4]piridazino (1 , 6-a ]bencimidazol-14-io.

13. Uso de un compuesto de fórmula general (1) según se describen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias.

14. Uso según la reivindicación anterior, donde las enfermedades inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática autoinmune, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, uveitis, asma, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias crónica,

psoriasis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, dermatitis y procesos inflamatorios asociados a una enfermedad renal.

15. Compuesto seleccionado de la lista que comprende:

bromuro de 9-carboximetilacenafto[l', 2':3, 4]piridazino[1 , 6-a]benzimidazol-14-io, 10 bromuro de 9- (3-carboxipropil) acenafto[l', 2':3, 4]piridazino[1 , 6-a]benzimidazol-14-io y dibromuro de 9- (4, 4, S-tri metil-8-aza -4-azon iononan il) acenafto[l ' , 2':3, 4]piridazino[l , 6-a]bencimidazol-14-io .

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la reivindicación 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Uso del compuesto según la reivindicación 15, para la elaboración de un medicamento.