Una composición farmacéutica que comprende aspirina y bisoprolol.

Una cápsula farmacéutica que contiene solo dos ingredientes farmacéuticamente activos,

conteniendo la cápsula: un comprimido que comprende aspirina como el primer ingrediente farmacéuticamente activo; y gránulos que rodean el comprimido, comprendiendo los gránulos fumarato de bisoprolol como el segundo principio activo farmacéuticamente aceptable,

conteniendo la cápsula de 50 mg a 125 mg de aspirina y de 1,25 mg a 15 mg de fumarato de bisoprolol, estando recubierto el comprimido de aspirina con una capa barrera para prevenir la interacción química entre la aspirina y el fumarato de bisoprolol y para prevenir la interacción entre la aspirina y la humedad en la cápsula, siendo la aspirina liberable de la cápsula en los fluidos biológicos para proporcionar un pico de concentración antes de un pico de concentración de bisoprolol.

Una composición farmacéutica que comprende aspirina y bisoprolol 5 Introducción La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende aspirina y un beta bloqueante.

Exposición de la invención De acuerdo con la presente invención se proporciona una cápsula farmacéutica que contiene solo dos ingredientes farmacéuticamente activos, conteniendo la cápsula:

un comprimido que comprende aspirina como el primer ingrediente farmacéuticamente activo; y

gránulos que rodean el comprimido, comprendiendo los gránulos fumarato de bisoprolol como el segundo ingrediente farmacéuticamente activo,

conteniendo la cápsula de 50 mg a 125 mg de aspirina y de 1, 25 mg a 15 mg de fumarato de bisoprolol,

estando recubierto el comprimido de aspirina con una capa barrera para prevenir la interacción química entre la aspirina y el fumarato de bisoprolol y para prevenir la interacción entre la aspirina y la humedad en la cápsula.

La aspirina se libera de la cápsula in vivo (fluidos biológicos) para proporcionar un pico de concentración antes de un 25 pico de concentración de bisoprolol.

El fumarato de bisoprolol puede liberarse inmediatamente de la cápsula para proporcionar un pico de concentración de bisoprolol en aproximadamente 4 horas.

La aspirina puede también liberarse inmediatamente de la cápsula para proporcionar un pico de concentración en aproximadamente 2 horas.

El efecto óptimo puede lograrse cuando tanto el bisoprolol como la aspirina se liberan rápidamente para proporcionar picos de concentraciones en unas pocas horas.

La barrera de humedad alrededor del comprimido de aspirina puede prevenir que tenga lugar la degradación. Puede evitarse la absorción de la humedad dentro del comprimido desde la cápsula y también puede prevenirse la interacción entre el fumarato de bisoprolol y la aspirina.

En un caso, cuando la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes, la concentración de cualquier impureza única no es mayor de 0, 3 % p/p.

En un caso, cuando la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses, o durante hasta 24 meses, la concentración de cualquier impureza única no es mayor 45 de 0, 3 % p/p.

En un caso, cuando la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes la concentración de cualquier impureza no es mayor de 0, 2 % p/p.

En un caso, cuando la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses, o durante hasta 24 meses, la concentración de cualquier impureza única no es mayor de 0, 2 % p/p.

El comprimido de aspirina puede comprender de 75 mg a 100 mg de aspirina. El comprimido puede comprender 55 aproximadamente 75 mg de aspirina o aproximadamente 100 mg de aspirina o aproximadamente 86 mg de aspirina. Estos se prefieren para lograr los efectos beneficiosos de la aspirina, especialmente la actividad anti-plaquetas.

La cápsula puede contener cualquier cantidad deseada de bisoprolol de 1, 25 a 10 mg.

En un caso la cápsula contiene aproximadamente 5 mg de fumarato de bisoprolol.

En otro caso la cápsula contiene aproximadamente 10 mg de fumarato de bisoprolol.

Otros ejemplos incluyen 1, 25 mg o 3, 75 mg de fumarato de bisoprolol. 65

Estos se prefieren para lograr los efectos beneficiosos del bisoprolol, especialmente la actividad β-bloqueante.

Breve descripción de los dibujos La invención se entenderá más claramente a partir de las siguientes realizaciones de la misma dadas a modo de ejemplo solo con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es un gráfico de una disolución in vitro en el tiempo de un comprimido de aspirina usado en una cápsula de la invención;

La Figura 2 es un gráfico de la absorción in vivo en el tiempo de una aspirina desde una cápsula de la invención en comparación con los comprimidos recubiertos con película de Hjertemagnyl 75 mg (Nycomed, Dinamarca) ;

La Figura 3 es un gráfico de los niveles in vivo en el tiempo de ácido salicílico desde cápsulas de la invención en 15 comparación con los comprimidos recubiertos con película de Hjertemagnyl 75 mg (Nycomed, Dinamarca) ;

La Figura 4 es un gráfico de los niveles in vivo en el tiempo de bisoprolol desde la cápsula de la invención en comparación con Emcor (Merck) ;

La Figura 5 es un cromatograma típico del análisis de aspirina en cápsulas de aspirina / bisoprolol almacenada durante 3 meses a 25 º C, sin ningún recubrimiento en el comprimido de aspirina;

La Figura 6 es un cromatograma típico del análisis de bisoprolol en cápsulas de aspirina / bisoprolol almacenado durante 3 meses a 25 º C, sin ningún recubrimiento en la comprimido de aspirina;

La Figura 7 es un cromatograma típico del análisis de aspirina en cápsulas de aspirina / bisoprolol de acuerdo con la invención, almacenada durante 24 meses a 25 º C; y

La Figura 8 es un cromatograma típico del análisis de bisoprolol en cápsulas de aspirina / bisoprolol de acuerdo 30 con la invención, almacenado durante 24 meses a 25 º C.

Descripción detallada Se formuló una cápsula monodosis de acuerdo con la invención como sigue: 35

A. Comprimido de aspirina Las siguientes cantidades de aspirina, excipientes y vehículos se mezclaron juntos y la mezcla formada de esta manera se comprimió en una prensa de comprimidos para formar comprimidos que tenían aproximadamente 5 mm 40 de diámetro, y pesaban aproximadamente 100 mg (90-130 mg) .

Cantidades para 1.000 comprimidos

Aspirina 75 g

Almidón 9 g

Celulosa microcristalina 6, 6 g

Ã?cido esteárico 0, 4 g

La aspirina se procesa con almidón y se mezcla con celulosa microcristalina seguido de ácido esteárico. Los comprimidos se forman a continuación usando una máquina de fabricación de comprimidos por técnicas 45 convencionales (Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Vol 3 Editado por Herbert Lieberman, Leon Lachman, Joseph Schwartz) .

B. Material de Recubrimiento 50 El material de recubrimiento usado fue Opadr y AMBTM de Colorcon. El comprimido de aspirina de A se recubrió con una ganancia de peso del 5 % con este material de recubrimiento por técnicas convencionales (Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Vol 3 Editado por Herbert Lieberman, Leon Lachman, Joseph Schwartz) .

C. Fumarato de bisoprolol

Se mezclaron 5 mg de fumarato de bisoprolol disponible de Unichem con excipientes inertes tales como celulosa microcristalina y estearato magnésico, se usaron 155 mg para cada cápsula. El tamaño de partícula del fumarato de bisoprolol se controla al 90 % < 425 μm.

D. Cápsula La cápsula es de un material de cápsula convencional tal como un material de gelatina dura de tamaño 0 o 1.

Producto de combinación Un comprimido de aspirina de 75 mg de A recubierto con el material de recubrimiento de B se colocó en la cápsula de D y se rodeó por el fumarato de bisoprolol de C.

Para monitorizar las propiedades in vitro e in vivo de los comprimidos recubiertos de la composición de la invención y los comprimidos de aspirina convencionales los comprimidos se ensayaron en primer lugar in vitro y los resultados se representan en la Figura 1. También se llevaron a cabo ensayos para la absorción in vivo y los resultados se representan en las Figuras 2 y 3.

Se obtuvieron datos in vivo adicionales para el producto de combinación del Ejemplo 1. Estos datos demostraron que se sostenía un retraso de tiempo en presencia de aspirina. La absorción de aspirina era mucho más rápida como se reflejaba por el pico del nivel en plasma para aspirina que tenía lugar aproximadamente de ½ hora a una hora después de la administración.

Se evita cualquier posibilidad de interacción adversa in vivo derivada de una liberación concomitante de ambos fármacos en el tracto gastrointestinal. De esta manera, la liberación/disolución y absorción de la aspirina tiene lugar en primer lugar y en un grado sustancial antes de la liberación y de la absorción del bisoprolol, reduciendo de este modo la probabilidad de efectos adversos in vivo o lesiones en pacientes.

Adicionalmente, en la práctica médica, la composición de la invención tiene la considerable ventaja de proporcionar un producto farmacéutico monodosis que combina acción anti-plaquetas y acción antihipertensora. En muchos casos solo se requiere una única cápsula por día. Como producto único solo se requiere que el producto sea particularmente ventajoso desde el punto de vista de la conformidad.

Formulación... [Seguir leyendo]

1. Una cápsula farmacéutica que contiene solo dos ingredientes farmacéuticamente activos, conteniendo la cápsula:

un comprimido que comprende aspirina como el primer ingrediente farmacéuticamente activo; y gránulos que rodean el comprimido, comprendiendo los gránulos fumarato de bisoprolol como el segundo principio activo farmacéuticamente aceptable, conteniendo la cápsula de 50 mg a 125 mg de aspirina y de 1, 25 mg a 15 mg de fumarato de bisoprolol, estando recubierto el comprimido de aspirina con una capa barrera para prevenir la interacción química entre la aspirina y el fumarato de bisoprolol y para prevenir la interacción entre la aspirina y la humedad en la cápsula, siendo la aspirina liberable de la cápsula en los fluidos biológicos para proporcionar un pico de concentración antes de un pico de concentración de bisoprolol.

2. Una cápsula farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 donde la aspirina es para liberación inmediata de la 15 cápsula para proporcionar el pico de concentración de la aspirina en aproximadamente 2 horas.

3. Una cápsula farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde el bisoprolol es para liberación inmediata de la cápsula para proporcionar el pico de concentración de bisoprolol en aproximadamente 4 horas.

4. Una formulación de cápsula farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 donde, cuando la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes, la concentración de cualquier impureza única no es mayor de 0, 3 % p/p.

5. Una formulación de cápsula farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 donde la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses o durante hasta 24 meses, la concentración de cualquier impureza única no es mayor de 0, 3 % p/p.

6. Una formulación de cápsula farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes, la concentración de cualquier impureza 30 única no es mayor de 0, 2 % p/p.

7. Una formulación de cápsula farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 donde la cápsula se almacena a 25 º C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses o durante hasta 24 meses, la concentración de cualquier impureza única no es mayor de 0, 2 % p/p.

8. Una cápsula farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el comprimido contiene de 75 a 110 mg de aspirina.

9. Una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el comprimido contiene 40 aproximadamente 75 mg de aspirina.

10. Una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el comprimido contiene aproximadamente 100 mg de aspirina.

11. Una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el comprimido contiene aproximadamente 82 mg de aspirina.

12. Una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los gránulos contienen aproximadamente 5 mg de fumarato de bisoprolol. 50

13. Una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los gránulos contienen aproximadamente 10 mg de fumarato de bisoprolol.

14. Una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los gránulos contienen 55 aproximadamente 1, 25 mg de fumarato de bisoprolol.

15. Una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los gránulos contienen aproximadamente 3, 75 mg de fumarato de bisoprolol, o aproximadamente 2, 5 mg de fumarato de bisoprolol.