Proceso que permite determinar la dosificación óptima de antivitaminas K de un tratamiento anticoagulante.

Composición para el uso en el tratamiento anticoagulante y determinada a partir de una dosificación óptima D0 de una antivitamina K que permite alcanzar y mantener constante el valor de una INR meta Io fijada previamente por el prescriptor en función de la patología del paciente tratado,

CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE la dosificación óptima D0 de dicha antivitamina K es obtenida a partir de un procedimiento que consiste en:

- (a) registrar el valor IO del INR óptimo meta,

- (b) registrar los valores de INR medidos en un período dado T1 de una sobredosificación Dmaxi de dicha antivitamina K fijada previamente por el prescriptor por encima de la dosificación preconizada, con el fin de determinar una primera pendiente P1 de los valores de INR en función del tiempo T1,

- (c) a partir de la pendiente P1, extrapolar y registrar un valor Imaxi de INR teóricamente alcanzado a partir del día donde el valor IO de la INR meta es alcanzada y al cabo de un período determinado T0,

- (d) registrar los valores de INR medidos en un período dado T2 a partir de una subdosificación Dmini de dicha antivitamina K fijada por el prescriptor por debajo de la dosificación preconizada, con el fin de determinar una segunda pendiente P2 de los valores de INR en función del tiempo T2,

- (e) a partir de la pendiente P2, extrapolar y registrar un valor Imini de TNR teóricamente alcanzado a partir del día cuando el valor IO de la INR meta es alcanzado y al cabo del mismo período determinado T0,

- (f) calcular a partir de la diferencia entre los valores Imaxi e Imini de INR teóricamente calculados, un factor de corrección de posología de dicha antivitamina K expresado según la fórmula siguiente:

- (g) con el fin de determinar a partir de la diferencia entre los valores I0 del INR meta óptima e Imini de la INR mínima calculada, y del factor F de corrección de posología de dicha antivitamina K, la posología adecuada D0 que permite alcanzar y mantener constante el valor Io de la INR meta fijada previamente según la relación siguiente:

Proceso que permite determinar la dosificación óptima de antivitaminas K de un tratamiento anticoagulante CAMPO DE APLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere al campo médico y se refiere de una forma más particular a los métodos de control y de vigilancia biológicos de un tratamiento por anticoagulantes.

DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

[0002] La coagulación sanguínea natural se regula por la presencia de diversos factores de coagulación que en conjunto se encargan de un equilibrio normal entre las tendencias naturales a la coagulación y a la anticoagulación. La coagulación es sin embargo un fenómeno fisiológico complejo que puede también resultar en la formación de un coágulo.

[0003] En ciertos casos patológicos, el proceso de coagulación debe por lo tanto ser corregido o modificado con ayuda de un anticoagulante destinado a impedir o a retrasar la coagulación de la sangre, en el tratamiento o en la prevención de ciertos problemas y el grado de anticoagulación en el momento del uso de estos medicamentos depende también de un gran número de factores como otros medicamentos tomados a la vez y la alimentación del paciente tratado.

[0004] Los anticoagulantes son medicamentos utilizados en el tratamiento y la prevención de las trombosis (coágulos sanguíneos en la circulación general) y las embolias (coágulo sanguíneo en la circulación arterial pulmonar). Los más conocidos son la heparina y sus derivados y las antivitaminas K más comúnmente conocidas bajo la abreviatura "AVK". Las primeras actúan directamente sobre la coagulación, rápidamente y se inyectan por vía subcutánea o dentro de una vena (intravenosa). Las antivitaminas K tienen como objetivo impedir la síntesis, por la glándula hepática (el hígado) de factores que tienen una actividad sobre la coagulación. Las antivitaminas K tienen un retraso de acción, respecto a las heparinas, mucho más largo.

[0005] Una antivitamina K es un medicamento anticoagulante que ralentiza la coagulación sanguínea que actúa oponiéndose a la acción de la vitamina K, vitamina indispensable para la coagulación sanguínea. Esta se administra por vía oral (comprimidos), habitualmente por una duración prolongada (varias semanas, meses, incluso toda la vida para ciertas indicaciones). Su efecto se instala progresivamente en 2 a 4 días y desaparece igualmente progresivamente algunos días después de la interrupción del tratamiento.

[0006] La toma de antivitamines K expone al paciente a dos riesgos principales:

- la hemorragia ligada a una sobredosificación,

- la trombosis ligada a una subdosificación.

[0007] Al inicio del tratamiento, hay que identificar la dosis apropiada que conviene en cada paciente. Su complicación principal es la ocurrida por hemorragias en caso de sobredosificación: la dosis debe por lo tanto ser suficiente para evitar el riesgo de trombosis y no debe ser excesiva para evitar el riesgo hemorrágico.

[0008] Además, la misma dosis de antivitaminas K no provoca la misma deceleración de la coagulación en todos los pacientes. Esto implica una adaptación de la dosificación a la situación y un control regular del grado de anticoagulación a través de un examen sanguíneo.

[0009] La vigilancia regular a lo largo del tratamiento para evitar una sobredosificación con riesgo de hemorragia, o una subdosificación con riesgo de trombosis, se hace por la medición a nivel de la sangre de un parámetro llamado INR. La INR ("International Normalized Ratio" o Relación Normalizada Internacional) es una prueba de laboratorio realizada a partir de una extracción de sangre para asegurar la medición del tiempo de Quick. Mide así el tiempo de coagulación de un paciente y lo compara con el de un sujeto que no recibe tratamiento a base de una antivitamina K. En un sujeto no tratado, la INR es considerada igual a 1. En un paciente tratado por una antivitamina K, la INR aumenta en función de la anticoagulación. Será tanto más elevada cuando la sangre sea anticoagulada. La INR permite así evaluar la eficacia del tratamiento por una antivitamina K.

[0010] En la mayoría de los estudios de casos, ha sido determinado que la INR llamada meta debe situarse entre 2 y 3 (lo que corresponde a una sangre que necesitará 2 a 3 veces más de tiempo para coagular que la de un sujeto no tratado por antivitamina K). Cuando la INR es inferior a 2, la dosis es insuficiente. Cuando la INR es superior a 3, la anticoagulación se vuelve excesiva. En ciertas circunstancias, puede ser deseable obtener una INR más elevada entre 3 y 4,5. En todos los casos, una INR superior a 4 se asocia a un riesgo aumentado de hemorragia. En función de la patología del paciente, es siempre el médico quien prescribe y adapta la INR deseada durante el tratamiento.

[0011] Al ¡nido del tratamiento, la INR debe ser medida frecuentemente con el fin de identificar la dosis de la antivitamina K prescrita que conviene hasta que la INR "meta" óptima sea obtenida y mantenida constante, y esto después de varios intentos de dosificación. Una vez determinada la dosis apropiada, la frecuencia del control de la INR puede disminuir progresivamente, puesto que la INR meta queda a menudo constante. Deberá ser efectuado como mínimo una vez por mes. Sin embargo, ciertas circunstancias particulares pueden provocar un desequilibrio del tratamiento, aumentando o al contrario disminuyendo su efecto anticoagulante. Estas circunstancias, principalmente representadas por la toma simultánea de ciertos medicamentos o por una alimentación rica en vitaminas K, necesitarán entonces controles suplementarios de la INR con el fin de adaptar la dosificación.

[0012] Actualmente, el método tradicional para obtener y mantener constante la INR meta que se sitúa entre 2 y 3 (pero que se puede preparar en función de la enfermedad para la cual el tratamiento es prescrito), es el siguiente.

[0013] El médico diagnostica una dosis inicial de una antivitamina K, siempre de prueba, que debe estar lo más cerca posible de la dosis de equilibrio preconizada por los laboratorios que proporcionan dicha antivitamina K. Esta es habitualmente de 20 mg (1 comprimido expresado en 4/4 de dosis) por día sea 28/4, que se debe adaptar en función de los resultados biológicos conocidos. En los pacientes con riesgo hemorrágico particular, la dosis inicial es prescrita habitualmente más floja.

[0014] La dosis de equilibrio para alcanzar la INR meta será determinada adaptando la dosis inicial en función de la INR medida con un ajuste de posología que se efectúa por soportes de 5 mg (sea 1/4 de comprimido).

[0015] El primer control debe efectuarse en las 48 +/-12 horas después de la primera toma de antivitaminas K, para descubrir una hipersensibilidad individual: una INR superior a 2 anuncia una sobredosificación al equilibrio y debe hacer que se reduzca la posología.

[0016] El segundo control se efectúa en función de los resultados de la primera INR, para apreciar la eficacia anticoagulante (según los casos entre 3 a 6 días después de la primera toma).

[0017] Los controles ulteriores se deben practicar todos los 2 a 4 días hasta estabilización de la INR, luego con una separación progresiva hasta un intervalo máximo de 1 mes.

[0018] Según este método llamado empírico, el equilibrio del tratamiento por antivitaminas K para alcanzar y mantener la INR meta puede requerir varias semanas, incluso varios meses con los riesgos incurridos de trombosis o de complicación hemorrágica, en caso de una subdosificación o de una sobredosificación no rectificada a tiempo.

[0019] El inconveniente de este método es que reclama para cada medición de INR, el ciclo de control siguiente que va desde el terapeuta que prescribe (a menudo el médico de cabecera), hasta quien toma una muestra sanguínea (a menudo el enfermero), luego al terapeuta que analiza en laboratorio la muestra tomada para medir la INR (a menudo el farmacéutico biólogo), y finalmente de nuevo al terapeuta prescriptor que interpreta los resultados obtenidos para adaptar la posología con el fin de iniciar un nuevo ciclo de control.

[0020] Se comprende que estos ciclos de control sucesivamente repetidos para alcanzar por tanteos la posología adecuada exigen el seguimiento, la reactividad y la coordinación muy importantes entre todos los terapeutas interventores y el paciente tratado lo que pone problemas porque estos terapeutas ejercen la mayoría de las veces independientemente unos de otros tanto sobre el plano deontológico como sobre el plano geográfico. Además de la ¡ncertldumbre y los plazos importantes para descubrir la dosificación óptima para alcanzar y mantener la INR meta, el método tradicional no satisface... [Seguir leyendo]

1. Composición para el uso en el tratamiento antlcoagulante y determinada a partir de una dosificación óptima DO de una antivitamina K que permite alcanzar y mantener constante el valor de una INR meta lo fijada previamente por el prescriptor en fundón de la patología del paciente tratado, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE la dosificación óptima DO de dicha antivitamina K es obtenida a partir de un procedimiento que consiste en:

- (a) registrar el valor lo del INR óptimo meta,

- (b) registrar los valores de INR medidos en un período dado Ti de una sobredosificación Dmax¡ de dicha antivitamina K fijada previamente por el prescriptor por encima de la dosificación preconizada, con el fin de determinar una primera pendiente Pi de los valores de INR en función del tiempo T-i,

- (c) a partir de la pendiente Pi, extrapolar y registrar un valor lmax¡ de INR teóricamente alcanzado a partir del día donde el valor lo de la INR meta es alcanzada y al cabo de un período determinado To,

- (d) registrar los valores de INR medidos en un período dado T2 a partir de una subdosificación Dmin¡ de dicha antivitamina K fijada por el prescriptor por debajo de la dosificación preconizada, con el fin de determinar una segunda pendiente P2 de los valores de INR en función del tiempo T2,

- (e) a partir de la pendiente P2, extrapolar y registrar un valor lmjn¡ de TNR teóricamente alcanzado a partir del día cuando el valor lo de la INR meta es alcanzado y al cabo del mismo período determinado T0,

- (f) calcular a partir de la diferencia entre los valores Imaxi e Imini de INR teóricamente calculados, un factor de corrección de posología de dicha antivitamina K expresado según la fórmula siguiente:

Imaxi _ imini

Dmaxi ~ Dmini

- (g) con el fin de determinar a partir de la diferencia entre los valores lo del INR meta óptima e lm¡n¡ de la INR mínima calculada, y del factor F de corrección de posología de dicha antlvltamina K, la posología adecuada DO que permite alcanzar y mantener constante el valor lo de la INR meta fijada previamente según la relación siguiente:

To- Tmini

Do = Dmini +

F

2. Composición según la reivindicación 1, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE la subdosificación Dm¡n¡ de dicha antlvltamina K se fija en función del valor (I-i) de INR medida al cabo del primer período dado Ti de la muestra sanguínea administrada de la sobredosificación Dmax¡ de antlvltamina K.

3. Composición según la reivindicación 1, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE la subdosificación Dm¡n¡ de dicha antivitamina K se fija por el prescriptor, de una INR meta lo y según el estado de salud del paciente

4. Composición según la reivindicación 1, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE la etapa (b) consiste en registrar el valor (11) de INR medido al cabo de un período T1 de cuatro días después de un tratamiento de tres días de la sobredosificación Dmaxi de dicha antivitamina K, y de determinar la primera pendiente Pi considerando que en el instante 0 (punto A), el valor de INR es igual a 1 correspondiente a aquel de un paciente no tratado con anticoagulante.

5. Composición según la reivindicación 1, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE la etapa (d) consiste en registrar el valor (l2) de INR medido al cabo de un período T2 de cuatro días después de un nuevo tratamiento de tres días de la subdosificación Dm¡n¡ de dicha antivitamina K fijada aplicada el día antes donde el valor lo de la INR meta será teóricamente alcanzado, y de determinar la segunda pendiente P2 considerando el punto de partida en la intersección de la pendiente P2 con el valor lo de la INR meta.

6. Composición según la reivindicación 1, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE el período determinado To para extrapolar los dos valores Imaxi e lm¡m de INR teóricamente alcanzados es igual a una semana.

7. Composición según las reivindicaciones 1 y 5, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE el valor lo de la INR meta se verifica por una medición de la INR el día cuando teóricamente el valor l0 de la INR meta es alcanzada según la pendiente P-i, con el fin de delimitar exactamente la procedencia de la segunda pendiente P2.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE todos los datos a saber:

- el valor lo de dicho INR óptimo meta,

- los valores de sobredoslflcaclón Dmaxi y de subdosificación Dmini de dicha antivitamina K,

- los períodos T1 y T2 de las mediciones de los valores Imaxi e Imini de INR,

- los valores (h e b) de INR medidos en el curso de los períodos Ti y Ti,

se Incorporan en un ordenador dotado de un programa informático capaz, en función de estos datos lo, Dmax¡, Dm¡ni, Ti y T2, y de las mediciones de los valores h e I2 de INR señalados, de calcular y de determinar:

- la pendiente P1 de los valores de INR obtenidos a partir de la sobredosificación Dmaxi de dicha antivitamina K y el valor Imaxi de INR teóricamente alcanzado a partir del día cuando el valor lo de la INR meta es alcanzado y al cabo de un período To,

- la pendiente P2 de los valores de INR obtenidos a partir de una subdosificación Dm¡n¡ de dicha antivitamina K y el valor Imini de INR teóricamente alcanzado a partir del día donde el valor lo de la INR meta es alcanzado y al cabo del período To,

- el factor F de corrección de posología de dicha antivitamina K a partir de la fórmula:

Imaxi - Imini

p=

Dmaxi ~ Pmini

- y finalmente, la posología adecuada DO que permite alcanzar y mantener constante el valor lo de la INR meta fijado a partir de la fórmula:

I0- Imini

DO = Dmini +

F

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, CARACTERIZADA POR EL HECHO DE QUE todos los datos a saber:

- la INR meta l0 de dicha INR óptima meta,

- los valores de sobredosificación Dmax¡ y de subdosificación Dm¡n¡ de dicha antivitamina K,

- los períodos Ti y T2 de las mediciones de los valores lmax¡ e lm¡n¡ de INR,

- los valores (h e l2) de INR medidos en el curso de los períodos Ti y T-i, se reportan sobre una representación gráfica de un punto de referencia cartesiano ortonormalizado teniendo en eje de abscisas las unidades de unidades de tiempo y en eje de ordenadas las unidades de INR que permiten:

- trazar la pendiente P1 de los valores (I-i) de INR obtenidos a partir de la sobredosificación Dmax¡ de dicha antivitamina K,

- trazar la pendiente P2 de los valores (l2) de INR obtenidos a partir de una subdosificación Dm¡n¡ de dicha antivitamina K,

- visualizar prolongando la pendiente P1, el valor Imaxi de INR teóricamente alcanzado a partir del día cuando el valor lo de la INR meta es alcanzado y al cabo de un período To,

- visualizar prolongando la pendiente P2, el valor lmini de INR teóricamente alcanzado a partir del día cuando el valor lo de la INR meta es alcanzado y al cabo del período T0,

- medir sobre el período To, la diferencia Imaxi - Imini y la diferencia lo - Imini, con el fin de calcular según las dos fórmulas siguientes, el factor F de corrección de posología de dicha antivitamina K y la posología adecuada Do que permite alcanzar y mantener constante el valor lo fijado previamente:

Imaxi _ imini

F= ___________________

Dmaxi - Pmini

10- Imini

Do = Pmini +

F