Proceso para preparación de solifenacina y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables de alta pureza farmacéutica.

Un proceso para la preparación de solifenacina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de pureza farmacéutica elevada,

caracterizado por que

a) se hace reaccionar (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con trifosgeno en presencia de una amina terciaria aromática en hidrocarburo aromático,

b) la mezcla de post-reacción se evapora y se trata un disolvente no polar aprótico a reflujo, y se deja a 5- 15ºC para cristalización,

c) el cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo resultante se aísla como sólido cristalino de pureza 98% como mínimo,

d) el producto obtenido en el paso c) se disuelve en un disolvente polar aprótico y se añade a una suspensión de anión (R)-3-quinuclidinoloxi generado in situ a partir de 3-(R)-quinuclidinol en presencia de una base fuerte en el mismo disolvente,

e) la reacción de acilación del anión (R)-3-quinuclidinoloxi con cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinacarbonilo se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, opcionalmente en mezcla con un disolvente no polar, mientras se mantiene un exceso constante de anión en la mezcla de reacción,

f) una vez completada la reacción, la solifenacina base se transforma opcionalmente en sal de solifenacina conforme a procedimientos estándar.

Proceso para preparación de solifenacina y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables de alta pureza farmacéutica

Campo de la invención

La invención se refiere al proceso para preparación de solifenacina y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables de alta pureza farmacéutica.

La solifenacina, (R)-3-quinuclidinol-(1S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nolin-2-carboxilato (denominación IUPAC: 1- azabiciclo[2.2.2]oct-8-il( 1 S)-1 -fenil-3,4-dihidroisoquinolina-2-carboxilato), es un antagonista selectivo competitivo del receptor muscarínico M3. El succinato de solifenacina es la sustancia activa de Vesicare®, autorizado para el tratamiento de los síntomas de vejiga urinaria hiperactiva de incontinencia urinaria apremiante, urgencia y frecuencia urinaria.

Antecedentes de la invención

En general, existen dos enfoques de síntesis concernientes a la preparación de solifenacina, sea como una mezcla racémica o como isómero biológicamente activo puro (1S, 3`R). Uno de ellos está basado en la reacción de quinuclidinol y el derivado 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡na-carbamoílo con un grupo lábil satisfactorio. Otro enfoque contempla la condensación de 1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y un derivado activo de quinuclidinol, tal como cloroformiato o carbonato por ejemplo. En EP.81.67 B1 y WO 25/15.795 se mencionaban grupos cloruro, alcóxidos inferiores y fenóxido así como 1/-/-imidazol-1-¡lo, 2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxilo y 3-metil-1H-imidazol- 3-io-1 -ilo como grupos lábiles satisfactorios en este proceso.

En la patente europea EP 81.67 B1, la transesterificación del derivado carbamoil-etil-éster de la mezcla racémica de 1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina transcurría en suspensión toluénica en presencia de hidruro de sodio; la mezcla de productos diastereoisómeros obtenida se resolvía gracias a la técnica de cromatografía líquida quiral a alta presión.

En J. Med. Chem., 25,48 (21), 6597-666, en lugar de la mezcla racémica, se utilizaba (S)-1 -fenil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de etilo como enantiómero puro. Este semiproducto ópticamente activo se obtenía en el paso previo, en la reacción de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y cloroformiato de etilo en presencia de carbonato de potasio.

Los métodos arriba mencionados requieren el uso de hidruro de sodio así como (R)-quinuclidinol costoso, ópticamente activo, en gran exceso. Adicionalmente, esta reacción transcurre con rendimiento moderado de aproximadamente 5%, lo que hace que el proceso no sea adecuado en un proceso de fabricación a escala industrial.

En EP.81.67 B1, se mencionaba también la posibilidad de preparación de solifenacina en la reacción de condensación de cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbamoílo y (R)-3-quinuclidinol; sin embargo, no se daba ejemplo preparativo alguno de este proceso.

La ruta de síntesis de solifenacina dada a conocer en WO 25/15.795 comprende la reacción de cloruro de (S)-1- fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo y (R)-quinuclidinol en presencia de base. En el ejemplo, (S)-1 -fenil-

1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se trata con fosgeno en tolueno en presencia de trietilamina. Después de la adición de metanol y agua a la mezcla de reacción, seguida por evaporación de disolventes orgánicos, el producto de reacción se aísla como un aceite. El compuesto intermedio obtenido en solución toluénica se añade luego a la mezcla de (R)- 3-quinuclidinol e hidruro de sodio en tolueno a reflujo. La reacción se lleva a cabo en algunas condiciones durante una noche. Los autores de esta publicación reivindican que la formación de solifenacina se había confirmado, pero no se revelaban el rendimiento ni la pureza del producto así obtenido. Siguiendo el procedimiento indicado en dicho documento, los presentes inventores obtuvieron solifenacina de pureza inferior a 43% conforme al análisis HPLC.

La ruta de síntesis que comprende la reacción de 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 3-quinuclidinol en dimetilformamida, descrita en EP 81.67, se reproducía en WO 27/147.374. Se observó la formación de una cantidad sustancial de derivado de urea disustituido simétricamente, lo que reducía significativamente el rendimiento del producto principal. Esta formación de subproducto se adscribía a la acilación en el átomo de nitrógeno de 3- quinuclidinol con formación de una sal de amonio cuaternario, la hidrólisis de la sal con descarboxilación ulterior del ácido formado, seguido por la reacción de la 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina así obtenida con el residuo del agente de acilación.

Excepto por consideraciones detalladas del mecanismo de reacción, los autores de esta invención han comprobado que el subproducto uretano con dos átomos de carbono quirales se obtiene en condiciones muy similares también en el caso de utilización de los reactivos ópticamente activos. Debido a la baja solubilidad en disolventes orgánicos,

este derivado de uretano disustituido es difícil de eliminar del producto final, utilizando métodos de purificación estándar, por ejemplo, cristalización. Por tanto, para obtener solifenacina de pureza farmacéutica, la formación del subproducto uretano debería reducirse significativamente antes de convertir la solifenacina en su sal farmacéuticamente aceptable.

Las sustancias farmacéuticas autorizadas para uso humano tienen que cumplir los requisitos establecidos por la Conferencia Internacional sobre Armonización de los Requerimientos Técnicos para Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH). Estos standards imponen la necesidad de desarrollar nuevos métodos más eficaces de síntesis de solifenacina y las sales de la misma, en comparación con los procesos conocidos en la técnica anterior. Siempre que se hace referencia en lo sucesivo a 'solifenacina de pureza farmacéutica, debe entenderse solifenacina o sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen menos de ,1% de impurezas individuales o menos de ,4% de impurezas no identificadas en total.

Los intentos realizados para obtener solifenacina de pureza farmacéutica en la reacción de cloruro de (S)-1 -fenil-

1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinacarbonilo y (R)-quinuclidinol han demostrado que la pureza del producto final depende acusadamente de la pureza del cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo utilizado en esta reacción. Es generalmente conocido que el cloruro de (S)-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo puede sintetizarse a partir de 1 -(S)-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina quiral por tratamiento con un reactivo de carbonilación, tal como oxicloruro de carbono (fosgeno) gaseoso, cloroformiato de triclorometilo (difosgeno) líquido, carbonato de bis-(triclorometilo) (trifosgeno) sólido, urea y otros. Algunas impurezas que acompañan al cloruro de (S)-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo, especialmente los residuos de 1-(S)-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sin reaccionar impiden la purificación de solifenacina. Debido a la polaridad similar de 1-(S)-fenll-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina y la solifenacina base, la sal succinato de la primera co-cristaliza con el succlnato de solifenacina final. Como se ha dicho anteriormente, la 1-(S)-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina reacciona con la solifenacina obtenida en el paso siguiente, formándose acto seguido el subproducto uretano no deseado.

Inesperadamente, un proceso eficaz para síntesis de solifenacina y sus sales exentas de subproductos Indeseables, ha sido desarrollado por los presentes inventores. Este proceso, útil para ser ¡mplementado en producción a escala industrial, está basado en proporcionar cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡nacarbon¡lo de pureza no inferior a 98% y su uso en la reacción de acilación de 3-(R)-quinuclidinol.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona el proceso que se define en la reivindicación 1 para la preparación de solifenacina y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables de alta pureza farmacéutica, caracterizado porque el anión 3-(R)-quinuclidinoloxi generado in situ a partir de 3-(R)-quinuclidinol en presencia de una base fuerte en disolvente orgánico polar se somete a acilación con cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo de pureza química 98% como mínimo, mientras se mantiene constante el exceso de anión en una mezcla de reacción, y después de completarse la reacción la solifenacina base se transforma opcionalmente en sal de solifenacina conforme a procedimientos estándar.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1 representa la proyección de cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de solifenacina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de pureza farmacéutica elevada, caracterizado porque

a) se hace reaccionar (S)-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con trifosgeno en presencia de una amina terciaria aromática en hidrocarburo aromático,

b) la mezcla de post-reacción se evapora y se trata un disolvente no polar aprótico a reflujo, y se deja a 5- 15°C para cristalización,

c) el cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo resultante se aísla como sólido cristalino de pureza 98% como mínimo,

d) el producto obtenido en el paso c) se disuelve en un disolvente polar aprótico y se añade a una suspensión de anión (R)-3-quinuclidinolox¡ generado in situ a partir de 3-(R)-quinuclidinol en presencia de una base fuerte en el mismo disolvente,

e) la reacción de acilación del anión (R)-3-quinuclidinoloxi con cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinacarbonilo se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, opcionalmente en mezcla con un disolvente no polar, mientras se mantiene un exceso constante de anión en la mezcla de reacción,

f) una vez completada la reacción, la solifenacina base se transforma opcionalmente en sal de solifenacina conforme a procedimientos estándar.

2. El proceso conforme a la reivindicación 1, caracterizado por que el disolvente polar aprótico se selecciona del grupo de disolventes constituido por tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetil-acetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos.

3. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 2 caracterizado por que el disolvente no polar aprótico se selecciona del grupo constituido por pentano, heptano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano o mezclas de los mismos.

4. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado por que el disolvente polar aprótico es tetrahidrofurano y el disolvente no polar aprótico es heptano.

5. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado por que la amina terciaria aromática es

piridina.

6. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado por que la solución de cloruro de (S)-1- fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarbonilo se añade a la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo.

7. El proceso conforme a las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por que el cloruro de (S)-1-fenil-1,2,3,4-

tetrahidroisoquinolinacarbonilo se aísla en forma cristalina, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X siguiente, obtenido con radiación CuKa (A = 1,5456 Á), presentado como distancias interplanares d (Á), ángulos de difracción 28 (°) e intensidades relativas con respecto al pico de difracción más intenso, l/l (%):_________________