Modulación terapéutica de la lubricación del límite del epitelio vaginal.

Una composición que comprende PRG4 aislado o purificado para su uso en un método para tratar la lubricación disminuida del límite vaginal o para mejorar la lubricación del límite vaginal,

comprendiendo el método la administración por vía tópica a una superficie vaginal de un sujeto que necesite de la misma en una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho PRG4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/020929.

Solicitante: LUBRIS, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 111 Speen Street, Suite 303 Framingham, MA 01701 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SULLIVAN,BENJAMIN, SULLIVAN,DAVID, TRUITT,EDWARD R. III.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/70 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K31/715 A61K 31/00 […] › Polisacáridos, es decir que tienen más de cinco radicales sacáridos unidos los unos a los otros por enlaces glicosídicos; Sus derivados, p. ej. eteres, esteres.
  • A61K38/16 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • A61K9/06 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Ungüentos; Excipientes para éstos (aparatos para su fabricación A61J 3/04).
  • A61K9/22 A61K 9/00 […] › del tipo de liberación prolongada o discontinua.
  • A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

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Fragmento de la descripción:

Modulación terapéutica de la lubricación del límite del epitelio vaginal CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al control de la salud vaginal. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, y los métodos de uso de las mismas, incluyendo para el tratamiento de enfermedades asociadas con la lubricación del límite comprometida en la superficie vaginal (por ejemplo, epitelio).

ANTECEDENTES

El gen del proteoglucano 4 (prg4) codifica unas proteínas altamente glucoslladas denominadas factor estimulante de megacariocitos (MSF), lubricina, y proteína de la zona superficial (SZP). La lubricina se aisló por primera vez del fluido sinovial y demostró una capacidad lubricante in vitro similar a la del fluido slnovial en la interfase vítrea-cartilaginosa. Posteriormente se identificó a la lubricina como un producto de los fibroblastos sinoviales. También se han descrito oligosacáridos de p(1-3)Gal-GalNAc con enlace O dentro de un dominio similar a muclna largo de 94 aminoácidos, codificada por el exón 6. La SZP se localizó por primera vez en la superficie de un explante de cartílago de la zona superficial y se aisló de medio condicionado. Estas moléculas (así como los proteoglucanos con enlace O de las mismas) se mencionan de forma colectiva en el presente documento como PRG4. Se ha mostrado que PRG4 está presente en la superficie sinovial, el tendón y el menisco, pero no hay descripción del uso de PRG4 como un lubricante en la vagina.

El documento US23/59489 divulga una composición para lubricación genital.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona, en diversas realizaciones, composiciones farmacéuticas, y métodos de uso de las mismas, para controlar la lubricación vaginal, incluyendo el reemplazamiento y enriquecimiento terapéutico de moléculas lubricantes del límite en el epitelio vaginal. En determinadas realizaciones de la presente invención se describe la observación de que el ARNm de PRG4 se expresa en células epiteliales de la vagina y del cuello uterino del ratón, indicando que la proteína PRG4 se secreta por estos tejidos en el epitelio vaginal. La Figura 1 ilustra la expresión del ARNm del PRG4 humano, tal como se demuestra mediante electroforesis en agarosa después de la amplificación en tejido vaginal y cervical. Se verificó el ARNm a través de secuenciación. La Figura 2 ilustra la expresión del ARNm de PRG4 en diversas células epiteliales de ratón. Las muestras amplificadas se exploraron para la presencia de productos de PRG4 mediante el uso de electroforesis en gel de agarosa. Las líneas verticales 6-8 contienen ARNm amplificado verificado de PRG4 de tejidos vaginales de 3 ratones distintos.

En determinados casos de la presente invención se describe la observación de que el papel de la secreción de la proteína PRG4 en el epitelio vaginal es para proteger la cavidad vaginal contra fuerzas de rozamiento significativas generadas durante las relaciones, el nacimiento, y otras afecciones no deseadas. Además, en algunos casos de la presente invención, se describe la observación de que los mecanismos moleculares de la lubricación del límite que se encuentra en cartílago, incluyendo la capacidad de los componentes secretados de mediar estrés de rozamiento en presencia de carga dinámica, son probablemente útiles cuando se utilizan para lubricar el epitelio vaginal.

En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para aplicación tópica en la superficie vaginal de un paciente de una preparación que contiene una cantidad terapéutica de una concentración terapéuticamente efectiva de una proteína PRG4 (incluyendo por ejemplo, un proteoglucano PRG4 con enlaces O) suspendida en un gel, solución salina acuosa equilibrada osmóticamente, emulsificación multifásica, o encapsulada dentro de dispositivos de liberación lenta.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende además una concentración terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente que proporciona un beneficio vaginal y/o tiene eficacia cuando se administra vaginalmente. En determinadas realizaciones, un agente adicional, incluye, pero no se limita a, un andrógeno o análogo de andrógeno, en el que el andrógeno o análogo de andrógeno es un derivado de 17a-metil-17((3-h¡droxi-2-oxa-5a-androstan-3-ona, estrógeno o análogo de estrógeno, un andrógeno sustituido con nitrógeno, un estrógeno sustituido con nitrógeno, un derivado de testosterona, un derivado de estrógeno, un derivado de 4,5a-dihidrotestosterona, un derivado de 19- nortestosterona, un derivado de 17(3-hidroxi-5a-androstano que contiene una insaturación en el anillo A, o es de una subclase estructural de andrógenos que comprenden compuestos androgénicos con características estructurales inusuales. O la preparación contiene compuestos moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM), que son de aril-proplonamlda (por ejemplo, S-3-(4-acetilamino-fenoxi)-2-h¡drox¡-2-met¡l-N-(4-n¡tro-3-trifluorometilo-fenil)- propionamida [S-4], o S-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(4-n¡tro-3-tr¡fluoromet¡l-fenil)-propionamida [S-1 ]), hidantoína biclícllca, qulnolina, y análogos de tetrahidroquinolina que tienen la actividad androgénica y actividad anabólica in vivo de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos, compuestos moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), que son los ligandos no esteroldeos del receptor de estrógenos que son

capaces de inducir una serie de cambios conformacionales en el receptor y de ese modo provocan una variedad de perfiles biológicos distintos, antagonistas de estrógenos (esteroideos, no esteroideos) sin importar la afinidad para el receptor, inhibidores de aromatasa antiproteasas, antagonistas de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, anticuerpo anti-TNFa, receptor TNFa soluble, antagonista de receptor de IL-1), inhibidores de la liberación de citocinas, inhibidores de NF-kB, citocinas ant¡inflamatorias (por ejemplo, TGF-(3), otros agentes antiinflamatorios (por ejemplo, ciclosporina A, ácidos grasos omega 3 y 6), o inhibidores del proteasoma.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende además una concentración terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales, que incluyen pero no se limitan a, hialuronato de sodio, ácido hialurónico, y fosfolípidos. Los fosfolípidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, L-a-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina.

En determinadas realizaciones la composición farmacéutica de la presente invención además comprende una concentración terapéuticamente efectiva de compuestos que promueven el crecimiento epitelial y la morfología apropiada, incluyendo estrógeno, progesterona, hormona estimuladora del folículo, hormona luteinizante, u otras moléculas para promover el crecimiento epitelial.

La presente invención proporciona un método para tratar una deficiencia en la lubricación vaginal o síntomas asociados con la misma. Dicho método comprende la administración por vía tópica a la superficie vaginal de un paciente que lo necesite la composición farmacéutica de la presente invención. Los síntomas de deficiencia de la lubricación vaginal incluyen, sequedad vaginal, picor vaginal o una sensación de quemazón, relaciones sexuales dolorosas, y sangrado vaginal ligero después de las relaciones.

En determinadas realizaciones, la presente invención comprende además un método para abordar y tratar las afecciones asociadas con la lubricación vaginal desfavorable o deficiente. Las afecciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a, atrofia vaginal, dlspauremla, síndrome de Sjógren, menopausia, deficiencia en andrógenos, deficiencia en estrógenos, terapia de reemplazamlento de estrógenos, alergia, inflamación crónica, menopausia, menopausia prematura, quimioterapia, lactancia, extirpación quirúrgica de los ovarios antes de la menopausia, esclerosis por liquen genital, vulvodinia, vaginosis bacteriana, herpes, Candida, psoriasis, dermatitis de contacto, condiloma, efectos secundarios de medicaciones y envejecimiento.

La presente invención proporciona un método para aumentar la lubricación del límite durante las relaciones que comprende unir moléculas lubricantes del límite a la superficie de profilácticos y/o dentro de dispositivos ¡mplantables eluyentes, usando el complemento para reemplazar la lubricación del límite a lo largo del curso del roce; por ejemplo, el complemento de PRG4 y/o ácido hialurónico en presencia de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende PRG4 aislado o purificado para su uso en un método para tratar la lubricación disminuida del límite vaginal o para mejorar la lubricación del límite vaginal, comprendiendo el método la administración por vía tópica a una superficie vaginal de un sujeto que necesite de la misma en una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho PRG4.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho PRG4 está presente en una composición farmacéutica formulada en un gel, una solución salina acuosa equilibrada osmóticamente, una emulsión multifásica, o un dispositivo de liberación lenta o extendida.

3. La composición de la reivindicación 2 que además comprende un agente terapéutico seleccionado entre: un análogo de andrógeno o de estrógeno; un modulador selectivo del receptor de andrógenos; un modulador selectivo del receptor de estrógenos; un antagonista de estrógenos; un inhibidor de aromatasa; una antiproteasa; un antagonista de citocinas proinflamatorias; un inhibidor de la liberación de citocinas; una citocina antiinflamatoria; un agente antiinflamatorio; un inhibidor de NF-kB, un inhibidor del proteasoma; un ácido hialurónico, lípidos neutros o polares; ácidos grasos; estrógeno o análogos de estrógeno; oestradiol; progesterona; hormona estimuladora del folículo; hormona luteinizante y óxido nítrico.

4. La composición de la reivindicación 3 en la que dicho andrógeno o análogo de andrógeno se selecciona de: un derivado de 17a-metil-17(3-hidroxi-2-oxa-5a-androstan-3-ona, un derivado de testosterona, derivado de 4,5a-dihidrotestosterona, un derivado de 17(3-hidroxi-5a-androstano que contiene una insaturación en el anillo A, un derivado de 19-nortestosterona, un andrógeno sustituido con nitrógeno, una subclase estructural de andrógenos que comprenden compuestos androgénicos con características estructurales inusuales, o una combinación de estos.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho modulador selectivo del receptor de andrógenos es: un compuesto de aril-propionamida; un análogo bicíclico de hidantoína, un análogo de qulnollna; o un análogo de tetrahidroquinolina.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho antagonista de citocinas proinflamatorias se selecciona entre: anticuerpo anti-TNFa; receptor TNFa soluble, y antagonista de receptor de IL-1.

7. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho agente antiinflamatorio se selecciona entre ciclosporina Ay ácidos grasos omega 3 y 6.

8. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho óxido nítrico es un precursor natural del óxido nítrico, siendo opcionalmente un aminoácido, por ejemplo seleccionado entre L-arginina, citrulina y ácido aspártico.

9. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho agente terapéutico es hialuronato de sodio o ácido hialurónico.

1. La composición de la reivindicación 9 en la que la composición comprende hialuronato de sodio o ácido hialurónico en una concentración de: (a) 1-1. pg/ml; o (b) 5-5. pg/ml.

11. La composición de la reivindicación 2, en la que la composición comprende el PRG4 en una concentración de 1-1. pg/ml.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el PRG4 tiene una masa molar media de entre 5 kDa y 4 kDa.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el PRG4:

(a) comprende un fragmento lubricante, multímero u homólogo del mismo, por ejemplo un homólogo que tiene al menos aproximadamente un 75-8 % de identidad con respecto a una secuencia completa de aminoácidos de SEC ID N°: 1; o

(b) es una proteína PRG4 recombinante, o un fragmento de la misma, o

(c) es una proteína PRG4 de origen natural purificada.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicha lubricación del límite vaginal disminuida se asocia con atrofia vaginal, dispauremia, síndrome de Sjógren, menopausia, deficiencia en andrógenos, deficiencia en estrógenos, terapia de reemplazamiento de estrógenos, alergia, inflamación crónica, menopausia, menopausia prematura, quimioterapia, lactancia, extirpación quirúrgica de los ovarios antes de la menopausia, esclerosis por liquen genital, vulvodinia, vaginosis bacteriana, herpes, Candida, psoriasis, dermatitis de contacto, condiloma, efectos secundarios de medicaciones y envejecimiento.

15. Un método no terapéutico para proporcionar lubricación durante las relaciones que comprende la administración tópica en una superficie vaginal, una superficie del pene, o una combinación de las mismas de una cantidad efectiva de un PRG4 aislado o purificado.


 

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