Mezclas de polímeros de poli(éster amida).

Una mezcla de polímeros de poli(éster amida) (PEA) que tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) por encima de la Tg de poli(éster amida bencil éster) (PEA-Bz) o poli(éster amida-TEMPO) (PEA-TEMPO),

que comprende:

un primer polímero de PEA que tiene una Tg inferior a o aproximadamente la Tg de PEA-Bz o Tg de PEA-TEMPO, y

un segundo polímero de PEA que tiene una Tg superior a la Tg de PEA-Bz o Tg de PEA-TEMPO,

donde la mezcla de polímero de PEA comprende un polímero de PEA de cualquiera de las fórmulas 3-7:

-[-sebacinato-L.-Leu-hexanediol-L-Leu-]n- Fórmula 3

-[-adipato-L-Leu-hexanediol-L-Leu-]n- Fórmula 4A

-[-sebacinato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]n- Fórmula 4B

-[-adipato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]n- Fórmula 4C

-[-sebacinato-L-Val-hexanediol-L-Val-]n- Fórmula 5A

-[-sebacinato-L-Phe-hexanediol-L-Phe-]n- Fórmula 5B

-[-adipato-L-Val-butanediol-L-Val-]n- Fórmula 5C

-[-adipato-L-Phe-butanediol-L-Phe-]n- Fórmula 5D

-[-adipato-L-Leu-hexanediol-L-Leu-]m-[-adipato-Lys-R]n- R≥ éster bencílico o TEMPO Fórmula 6A

-[-sebacinato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]m-[-sebacinato-Lys-R]n- R ≥ éster bencílico o TEMPO Fórmula 6B

-[-adipato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]m-[-adipato-Lys-R]n- R ≥ éster bencílico o TEMPO Fórmula 6C

-[-sebacinato-L-Val-hexanediol-L-Val-]m-[-sebacinato-Lys-R]n- R≥ éster bencílico o TEMPO Fórmula 6D

-[-sebacinato-L-Phe-hexanediol-L-Phe-]m-[sebacinato-Lys-R]n- R≥ éster bencílico o TEMPO Fórmula 6E

-[-adipato-L-Val-butanediol-L-Val-]m-[-adipato-Lys-R]n- R≥ éster bencílico o TEMPO Fórmula 6F

-[-adipato-L-Phe-butanediol-L-Phe-]m-[-adipato-Lys-R]n- R ≥ éster bencílico o TEMPO Fórmula 6G

-[-sebacinato-L-Leu-hexanediol-L-Leu-]m-[-sebacinato-Lys R]n- R ≥ metilo, etilo, o propilo Fórmula 7.

Mezclas de polímeros de poli (éster amida)

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención [0001] La invención generalmente hace referencia a mezclas de polímeros o copolímeros de poli (éster amida) (PEA) con una temperatura de transición vítrea (Tg) baja y polímeros y copolímeros de PEA con una Tg alta, que son útiles para el revestimiento de un dispositivo implantable como un stent liberador de fármaco.

Descripción de los antecedentes [0002] Los polímeros de poli (éster amida) son conocidos por sus temperaturas de transición vítrea relativamente bajas. Por ejemplo, co-poli-{[N, N’-sebacoil-bis- (L-leucina) -1, 6-hexileno diéster]-[N, N’-sebacoil-L-lisina bencil éster]} (PEA-Bz) y co-poli{[N, N’-sebacoil-bis- (L-leucina) -1, 6-hexileno diéster][N, N’-sebacoil-L-lisina 4-amino-TEMPO amida]} (PEA-TEMPO) ) tienen una Tg de aproximadamente 23 °C y 33 °C, respectivamente.

Las complicaciones relacionadas con Tg baja se manifiestan como un control de la velocidad de liberación de fármaco reducido, una velocidad de degradación del polímero aumentada, estabilidad de vida útil reducida y fallos mecánicos del sistema potencialmente aumentados. Los materiales con Tg baja normalmente presentan permeabilidades de fármaco más altas, lo que exige el uso de cantidades mayores de polímero para controlar la velocidad de liberación del fármaco. Además, la Tg baja permite que el fármaco se difunda dentro del revestimiento. En otra palabras, la distribución del fármaco en un revestimiento dado puede cambiar con el tiempo hasta que se alcanza un estado de equilibrio, lo que resulta en cambios en la velocidad de liberación. Los materiales de Tg baja también tienden a ser más blandos, pueden ser más adhesivos a balones, y más propensos a fallar durante alteraciones mecánicas como engaste y expansión.

Los modos de realización de la presente invención proporcionan métodos que abordan a estos problemas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan aquí mezclas de polímeros que incluyen polímeros o copolímeros de poli (éster amida) (PEA) con una Tg baja y polímeros o copolímeros de PEA con una Tg alta. Las mezclas de polímeros proporcionadas aquí pueden formar revestimientos que presentan estabilidad, velocidad de liberación de fármaco y características mecánicas mejoradas. Las mezclas de polímeros pueden ajustarse para presentar velocidades de degradación de polímero diferentes de manera que, a medida que aumente la Tg efectiva de la mezcla de polímeros, la velocidad de degradación de la mezcla de polímeros disminuya.

La mezcla de polímeros de PEA tiene una Tg efectiva por encima de la Tg de PEA-Bz o PEA-TEMPO, y comprende un primer polímero de PEA que tiene una Tg de aproximadamente o por debajo de la Tg de PEA-Bz o Tg de PEA-TEMPO, y un segundo polímero de PEA que tiene una Tg por encima de la Tg de PEA-Bz o Tg de PEA-TEMPO, donde la mezcla de polímeros de PEA comprende un polímero de PEA de cualquiera de las fórmulas 3-7 definidas en la reivindicación 1. Las mezclas de polímeros de PEA descritas aquí pueden usarse para revestir un dispositivo implantable o para formar el propio dispositivo implantable, un ejemplo del cual es un stent. En algunos modos de realización, las mezclas de polímeros de PEA pueden usarse opcionalmente con un material biobeneficioso y/o opcionalmente un agente bioactivo para revestir un dispositivo implantable. En otros modos de realización, las mezclas de polímero de PEA pueden usarse con uno o más polímeros biocompatibles, que pueden ser un polímero biodegradable, bioabsorbible, no degradable o no bioabsorbible.

El dispositivo implantable puede ser un stent que puede ser un stent metálico, biodegradable o no degradable. El stent puede destinarse a la neurovasculatura, vasculatura carotídea, coronaria, pulmonar, aórtica, renal, biliar, ilíaca, femoral, poplítea u otra vasculatura periférica. El stent puede usarse para tratar

o evitar un trastorno como aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, perforación o disección vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación anastomótica para injertos artificiales y de vena, obstrucción de los conductos biliares, obstrucción del uréter, obstrucción del tumor o combinaciones de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Se proporcionan aquí mezclas de polímeros que incluyen polímeros y copolímeros de poli (éster amida) (PEA) con una Tg baja y polímeros y copolímeros de PEA con una Tg alta. Las mezclas de polímeros aquí proporcionadas pueden formar revestimientos que presentan estabilidad, velocidad de limitación de fármaco y características mecánicas mejoradas. Las mezclas de polímeros pueden ajustarse para presentar velocidades de degradación de polímero diferentes de manera que, a medida que aumente la Tg efectiva de la mezcla de polímeros, la velocidad de degradación de la mezcla de polímeros disminuya.

La Tg usada aquí se refiere generalmente a la temperatura a la que los dominios amorfos de un polímero cambian de un estado vítreo frágil a un estado plástico a presión atmosférica. En otras palabras, la Tg corresponde a la temperatura a la cual se produce la aparición de movimiento segmentario en las cadenas del polímero, y es detectable en un gráfico de capacidad calorífica frente a temperatura para un polímero. Cuando se calienta un polímero amorfo o semicristalino, su coeficiente de expansión y capacidad calorífica aumentan a medida que se eleva la temperatura, indicando un movimiento molecular aumentado. A medida que aumenta la temperatura, el volumen molecular real de la muestra permanece constante. Por lo tanto, un coeficiente de expansión más elevado señala un aumento de volumen libre del sistema y una libertad de movimiento aumentada para las moléculas. El término "Tg baja" hace referencia a una Tg de un material de Tg baja (generalmente por debajo de aproximadamente 30 °C) , p.ej., la Tg de PEA-Bz, que tiene una estructura de

-[-sebacinato-L-Leu-hexanediol-L-Leu-]m [-sebacinato-Lys bencil éster-]n-Fórmula 1

donde m y n son números enteros positivos independientes que oscilan entre, p.ej. de 1 a 100.000.

Los polímeros de PEA que forman la mezcla son sustancialmente solubles mutuamente en cuanto a que un polímero tiene una solubilidad de al menos aproximadamente un 1% en peso, al menos aproximadamente un 5% en peso, al menos aproximadamente un 10% en peso, al menos aproximadamente un 20% en peso, al menos aproximadamente un 50% en peso, al menos aproximadamente un 75% en peso, al menos aproximadamente un 90% en peso, o al menos aproximadamente un 99% en peso en el otro polímero y viceversa. En algunos modos de realización, los polímeros de PEA que forman la mezcla pueden ser sustancialmente miscibles termodinámicamente, por ejemplo, los polímeros de PEA que forman la mezcla de polímeros no se separarán en fases en microdominios. En otros modos de realización, los polímeros de PEA que forman la mezcla pueden ser compatibles mecánicamente. Las mezclas compatibles mecánicamente son sistemas compuestos donde las propiedades mecánicas de la mezcla no se degradan o mejoran en comparación con a los componentes individuales que forman la mezcla como resultado de la separación de microfases relativamente uniforme y consistente. Por el contrario, las mezclas mecánicamente incompatibles presentan propiedades mecánicas degradadas en comparación con las propiedades de los componentes individuales como resultado de presentar una gran separación de fases. Las mezclas mecánicamente incompatibles presentan normalmente baja elongación y rotura frágil.

La mezcla de polímeros de PEA tiene una Tg efectiva igual a o por encima de la Tg de PEA-Bz. Según su uso aquí, el término "Tg efectiva" hace referencia a la Tg de una mezcla de materiales que tienen diferente Tg. En algunos modos de realización, la mezcla de polímeros de PEA tiene una Tg efectiva de aproximadamente 37°C o superior. Sin embargo, elevar la Tg efectiva demasiado resultaría en una pérdida de integridad mecánica y potencialmente una velocidad de liberación de fármaco demasiado baja. Un rango preferido de la Tg efectiva de la mezcla de polímeros de PEA se encuentra en el rango de, por ejemplo, entre aproximadamente 37°C y aproximadamente 75°C. La Tg efectiva de una mezcla de polímeros compatibles termodinámicamente puede calcularse según la fórmula 1/Tg mix = W1/Tg1 + W2/Tg2, donde Tgmix es la transición vítrea de la mezcla, mientras que W1, W2, Tg1 y Tg2 son las fracciones de peso y temperaturas de transición vítrea de cada uno de los componentes. Para más de 2 componentes, esta ecuación puede generalizarse... [Seguir leyendo]

1. Una mezcla de polímeros de poli (éster amida) (PEA) que tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) por encima de la Tg de poli (éster amida bencil éster) (PEA-Bz) o poli (éster amida-TEMPO) (PEA-TEMPO) , que comprende:

un primer polímero de PEA que tiene una Tg inferior a o aproximadamente la Tg de PEA-Bz o Tg de PEA-TEMPO, y un segundo polímero de PEA que tiene una Tg superior a la Tg de PEA-Bz o Tg de PEA-TEMPO, donde la mezcla de polímero de PEA comprende un polímero de PEA de cualquiera de las fórmulas 3-7:

- [-sebacinato-L. Leu-hexanediol-L-Leu-]n-Fórmula 3

-[-adipato-L-Leu-hexanediol-L-Leu-]n- Fórmula 4A

-[-sebacinato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]n- Fórmula 4B

-[-adipato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]n- Fórmula 4C

-[-sebacinato-L-Val-hexanediol-L-Val-]n-Fórmula 5A -[-sebacinato-L-Phe-hexanediol-L-Phe-]n-Fórmula 5B -[-adipato-L-Val-butanediol-L-Val-]n-Fórmula 5C -[-adipato-L-Phe-butanediol-L-Phe-]n-Fórmula 5D

-[-adipato-L-Leu-hexanediol-L-Leu-]m-[-adipato-Lys-R]n-R= éster bencílico o 20 TEMPO Fórmula 6A

-[-sebacinato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]m-[-sebacinato-Lys-R]n-R = éster bencílico

o TEMPO Fórmula 6B -[-adipato-L-Leu-butanediol-L-Leu-]m-[-adipato-Lys-R]n-R = éster 25 bencílico o TEMPO Fórmula 6C

-[-sebacinato-L-Val-hexanediol-L-Val-]m-[-sebacinato-Lys-R]n-R= éster bencílico o TEMPO Fórmula 6D -[-sebacinato-L-Phe-hexanediol-L-Phe-]m-[sebacinato-Lys-R]n-R= éster bencílico

o TEMPO Fórmula 6E

-[-adipato-L-Val-butanediol-L-Val-]m-[-adipato-Lys-R]n-R= éster bencílico o TEMPO Fórmula 6F

-[-adipato-L-Phe-butanediol-L-Phe-]m-[-adipato-Lys-R]n-R = éster bencílico o TEMPO Fórmula 6G

-[-sebacinato-L-Leu-hexanediol-L-Leu-]m-[-sebacinato-Lys R]n-R = metilo, etilo, 35 o propilo Fórmula 7

2. Una mezcla de polímeros de PEA según la reivindicación 1, que comprende además un polímero no-PEA biocompatible.

3. Una mezcla de polímeros de PEA según la reivindicación 1, donde el primer polímero de PEA o el segundo polímero de PEA comprende dos aminoácidos.

4. Una mezcla de polímeros de PEA según la reivindicación 1, donde el primer polímero de PEA o el segundo polímero de PEA comprende al menos un aminoácido no natural.

5. Una mezcla de polímeros de PEA, que comprende un polímero de PEA y un polímero no-PEA biocompatible que tiene una Tg superior a aproximadamente la Tg de PEA-Bz o la Tg de PEA-TEMPO.

6. Una mezcla de polímeros de PEA según la reivindicación 5, donde el polímero no-PEA biocompatible se selecciona del grupo compuesto por poli (orto ésteres) , poli (anhídridos) , poli (ácido D, L-láctico) , poli (ácido L-láctico) , poli (ácido glicólico) , copolímeros de ácido glicólico y poli (láctico) , poli (L-láctido) , poli (D, L-láctido) , poli (L-láctido-co-D, L-láctido) , poli (L-láctido-co-glicólido) , poli (D, L-láctido-co-glicólido) , poli (fosfoésteres) , poli (trimetilen carbonato) , poli (oxaésteres) , poli (oxaamidas) , poli (carbonato de etileno) , poli (carbonato de propileno) , poli (fosfoésteres) , poli (fosfacenos) , poli (carbonatos derivados de tirosina) , poli (arilatos derivados de tirosina) , poli (iminocarbonatos derivados de tirosina) , copolímeros de los mismos con polietilenglicol, combinaciones de los mismos.

7. Un dispositivo implantable provisto con un revestimiento polimérico, donde el revestimiento comprende una mezcla de polímeros según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 4 a la 6.

8. Un revestimiento polimérico adecuado para un dispositivo implantable, donde el revestimiento comprende una mezcla de polímeros según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 4 a la 6.

9. Un dispositivo según la reivindicación 7 o un revestimiento según la reivindicación 8, donde el revestimiento polimérico comprende además un material biobeneficioso.

10. Un dispositivo según la reivindicación 7 o un revestimiento según la reivindicación 8, donde el revestimiento polimérico comprende además un agente bioactivo.

11. Un dispositivo o revestimiento según la reivindicación 10, donde el agente bioactivo se selecciona entre paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, imitadores de superóxido dismutasas, 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO) , tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina.

4. O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) .

40. (3-hidroxi) propil-rapamicina.

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina, .

4. O-tetrazol-rapamicina, ABT578, clobetasol, anticuerpos de captura de células progenitoras, fármacos procicatrizantes, profármacos de los mismos, cofármacos de los mismos, y una combinación de los mismos.

12. El uso de un revestimiento polimérico según se define en la reivindicación 10 en la fabricación de un dispositivo implantable para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, perforación o disección vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación anastomótica para injertos artificiales y de vena, obstrucción de los conductos biliares, obstrucción del uréter, obstrucción del tumor y combinaciones de los mismos.

13. Un dispositivo implantable según se define en la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, perforación o disección vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación anastomótica para injertos artificiales y de vena, obstrucción de los conductos biliares, obstrucción del uréter, obstrucción del tumor y combinaciones de los mismos.