Método para aumentar la resistencia a la fractura de un dispositivo médico liberador de fármacos.

Método para aumentar la resistencia a la fractura de un stent de polímeros liberador de fármacos que presenta un diámetro desplegado y un diámetro plegado,

caracterizado por los pasos de:

expansión radial de un tubo de polímeros extrudido hasta un diámetro inicial que es mayor que el diámetro desplegado del stent;

formación de un andamiaje (700) de stent a partir del tubo; reducción del diámetro del andamiaje hasta alrededor de un 50-80 % del diámetro inicial;

pulverización de una solución que comprende un fármaco-polímero disuelto en un disolvente sobre la superficie del andamiaje, en el que la solución pulverizada se encuentra entre un 90-98 % en peso de disolvente;

cocción del andamiaje que presenta en este el fármaco-polímero durante un primer periodo de relajación; y

engaste del stent hasta su diámetro plegado que incluye una pluralidad de pasos intermedios de engaste, en el que al menos un paso intermedio de engaste es seguido de un segundo periodo de relajación.

Método para aumentar la resistencia a la fractura de un dispositivo médico liberador de fármacos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere a dispositivos médicos liberadores de fármacos; más concretamente, la presente invención se refiere a procesos para fabricar un dispositivo médico liberador de fármacos a base de polímeros.

Antecedentes de la invención

[2] Se necesitan una integridad farmacológica estricta y una buena integridad mecánica de un dispositivo médico liberador de fármacos para asegurar una liberación controlada de fármacos. Existen desafíos técnicos significativos a la hora de desarrollar un revestimiento eficaz y versátil para un dispositivo médico liberador de fármacos, como por ejemplo un stent.

[3] La técnica reconoce una diversidad de factores que puede que desempeñen un papel significativo en la capacidad de un revestimiento de stent de mantener su integridad cuando se somete a cargas externas, como por ejemplo al engaste y a la expansión por balón. Según la técnica, muchos de estos factores no se entienden por completo ni se aprecia su trascendencia por completo. Según lo que se conoce, la técnica solo ha sido capaz de caracterizar los mecanismos de acción relativos a la integridad de un revestimiento en un plano teórico. Sin embargo, todavía queda por articular un descubrimiento de la relación entre el material, el proceso usado para revestir, la deformación del stent en relación con la del revestimiento, etc., que puede que reduzca la incertidumbre intrínseca en este campo. Como se podrá apreciar, la mecánica de fractura de un revestimiento es un problema extremadamente no lineal que no puede reducirse a unas cuantas variables.

[4] No obstante, la técnica ha tratado de desarrollar una metodología capaz de reducir el problema de fractura a unas cuantas incógnitas, como por ejemplo la selección de un intervalo de temperatura, un protocolo de engaste y un polímero que presenta las propiedades de elasticidad deseadas en función del stent y de los objetivos clínicos/terapéuticos. Por ejemplo, se han realizado intentos de predecir el cizallamiento interlaminar, la propagación de grietas y el comportamiento estructural y mecánico relacionado de un revestimiento cuando se somete a una carga externa mediante un enfoque de análisis por elementos finitos. Sin embargo, según lo que se conoce, ninguno de estos esfuerzos han resultado satisfactorios, al menos hasta el punto que sus resultados puede que permitan a los profesionales del campo de los dispositivos médicos predecir con un grado útil de certeza si un stent liberador de fármacos en concreto presentará grietas, desconchado, etc., en una prueba específica para dispositivos sin revestimiento.

[5] En vista de lo anterior, existe la necesidad de un método que mejore la integridad o resiliencia de un revestimiento de fármaco-polímero llevado por un dispositivo médico a base de polímeros, como por ejemplo un stent de polímeros, cuando el dispositivo médico se somete a cargas externas. Es importante evitar el agrietamiento y/o desconchado de un revestimiento de fármaco-polímero. Potencialmente, dichos daños al revestimiento durante la expansión/contracción radial del stent pueden provocar una respuesta trombogénica grave tras la implantación del stent y poner en riesgo el control de la dosificación del fármaco y/o la tasa de liberación del sfení liberador de fármacos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[6] La invención mejora la técnica al proporcionar un método según la reivindicación 1.

[7] Los métodos según la invención pueden llevarse a la práctica sin afectar, poner en riesgo ni alterar sustancialmente ninguna otra función anteriormente establecida/confirmada del stent liberador de fármacos, como por ejemplo la integridad del andamiaje de polímeros que recibe el revestimiento, la tasa de liberación del fármaco, la tasa de biodegradación, etc. Según este aspecto, la invención ayuda a simplificar el proceso de desarrollo. Por ejemplo, en el supuesto de que fuera necesario, después de haber verificado todas las funciones del stent mediante ensayos clínicos, para aumentar el diámetro desplegado al tiempo que se mantiene el mismo diámetro plegado, o para disminuir el diámetro plegado. Si entonces aparecen grietas/desconchado cuando se expande el stent, es decir, en relación con un mayor rango de deformación necesario del andamiaje y revestimiento de stent, existe la importante necesidad en la técnica, aunque no satisfecha hasta el momento, de abordar este tipo de problema sin cambiar un polímero, el patrón de un stent, el espesor de revestimiento, la razón entre fármaco y polímero, etc. Aunque en algunos casos puede ser inevitable la necesidad de modificar sustancialmente un stent liberador de fármacos para abordar un problema de agrietamiento en el revestimiento,

la invención proporciona métodos que pueden, en algunos casos, obviar esta necesidad, evitando de este modo la necesidad de ensayos clínicos adicionales.

[8] A menos que se indique de otro modo, las expresiones «diámetro plegado» y «diámetro desplegado» tienen el mismo significado que diámetro engastado y diámetro desplegado de la publicación de los Estados Unidos 28/275537.

[9] Según un aspecto de la invención, un método de engaste de un stent de polímeros liberador de fármacos para evitar la propagación de grietas en el revestimiento de fármaco-polímero incluye el paso de aplicación de un revestimiento mediante una técnica de pulverización tras reducir el diámetro del stent a un diámetro intermedio, seguido de la cocción del revestimiento y andamiaje de polímeros para aumentar la resistencia a la fractura del revestimiento y el andamiaje. El método puede incluir además un paso final de engaste que incluye cuatro etapas. Tras cada reducción del diámetro se usa un periodo de relajación para atenuar la tensión/tirantez del revestimiento y el andamiaje.

[1] Según otro aspecto de la invención, se usa un paso de cocción para recocer el material tras el engaste y el revestimiento. Tras alcanzar un peso final de revestimiento, el stent se coloca en un horno durante entre 15 minutos y una hora a alrededor de 5 grados Celsius. El periodo de cocción puede ser mayor, por ejemplo de 2 horas, cuando se selecciona una temperatura de cocción adecuada para esta duración. Este paso de cocción aumenta la resistencia a la fractura del stent de polímeros liberador de fármacos. Se cree que, durante el proceso de cocción, se reduce la concentración de tensión interna, aumentando de este modo la resistencia a la fractura. Asimismo, se propone que se pueda aumentar la resistencia al cizallamiento de la capa de unión, transición o intermedia entre el polímero de andamiaje semicristalino y el polímero de revestimiento amorfo (o más amorfo) al permitir potencialmente la unión de los dos materiales, lo que mejora la resistencia a la fractura.

[11] Otro aspecto de la invención es un método para aumentar la resistencia a la fractura que incluye un paso de reducción del diámetro de alrededor de un 5-8 %, realizándose el paso de reducción del diámetro sobre un andamiaje de polímeros, por ejemplo uno que presente un patrón de celdas cerradas en forma de W y un desplazamiento de struts entre los diámetros engastado y desplegado de más de 13 grados alrededor de un elemento articulado, incluyendo un proceso de revestimiento el depósito de un fármaco-polímero mezclado con un disolvente en una cantidad de entre alrededor de 9-98 % en peso de disolvente, un paso de recocido de alrededor de 15-6 min a una temperatura de relajación de alrededor de 5-2 grados por debajo de una temperatura de transición vitrea de un polímero amorfo y semicristalino, y un proceso de engaste que incluye una reducción del diámetro en tres partes a una temperatura de relajación de entre 5-2 grados por debajo de una temperatura de transición vitrea de un polímero amorfo (revestimiento) y un polímero semicristalino (andamiaje).

[12] Un método según la invención también puede incluir la construcción de un stent de polímeros liberador de fármacos con un diámetro inicial mayor que el desplegado (es decir, mayor que el diámetro desplegado designado para el tipo de vaso), seguida de una reducción del diámetro y después un paso de revestimiento para minimizar la propagación de grietas en el revestimiento de fármaco-polímero. En el que el stent es capaz de reducir su tamaño a alrededor de un 4 % de su tamaño inicial sin propagación de grietas en el revestimiento. El espesor de revestimiento puede ser de alrededor de 2-1 micrómetros y la razón entre fármaco y revestimiento de polímeros es de alrededor de 1:1 a 1:3.

1. Método para aumentar la resistencia a la fractura de un stent de polímeros liberador de fármacos que presenta un diámetro desplegado y un diámetro plegado, caracterizado por los pasos de:

expansión radial de un tubo de polímeros extrudido hasta un diámetro inicial que es mayor que el diámetro desplegado del stent,

formación de un andamiaje (7) de stent a partir del tubo; reducción del diámetro del andamiaje hasta alrededor de un 5-8 % del diámetro inicial;

pulverización de una solución que comprende un fármaco-polímero disuelto en un disolvente sobre la superficie del andamiaje, en el que la solución pulverizada se encuentra entre un 9-98 % en peso de disolvente;

cocción del andamiaje que presenta en este el fármaco-polímero durante un primer periodo de relajación; y

engaste del stent hasta su diámetro plegado que incluye una pluralidad de pasos Intermedios de engaste, en el que al menos un paso intermedio de engaste es seguido de un segundo periodo de relajación.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el andamiaje presenta elementos en forma de W.

3. Método según la reivindicación 2, en el que un sfruf gira en un ángulo mayor de 13 grados cuando el stent se expande de una configuración plegada a una configuración desplegada.

4. Método según la reivindicación 1, en el que el paso de pulverización incluye la aplicación de una pluralidad de soluciones de alrededor de un 9-98 % en peso de disolvente que incluye un secado intermedio por aire forzado para retirar el disolvente hasta que se alcanza un peso final de revestimiento.

5. Método según la reivindicación 4, en el que el paso de cocción incluye una temperatura de alrededor de 5-2 grados por debajo de la temperatura de transición vitrea del polímero de revestimiento durante alrededor de 15-6 minutos.

6. Método según la reivindicación 5, en el que el polímero de revestimiento es PDLA y el polímero de andamiaje es PLLA o PLGA.

7. Método según la reivindicación 6, en el que la razón entre los diámetros desplegado y plegado está entre 2:1 y 5:1.

8. Método según la reivindicación 1, en el que el polímero del fármaco-polímero es PDLA.

9. Método según la reivindicación 1, en el que el polímero de andamiaje se selecciona del conjunto que consiste en PGLA o PDLA.