Ibuprofeno solubilizado.

Un procedimiento para producir un ibuprofeno solubilizado, preferentemente en forma de un granulado,

comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende ibuprofeno sólido y una primera base, y hacer reaccionar el ibuprofeno y la primera base en estado esencialmente seco para dar lugar a ibuprofeno solubilizado,

en el que

a) la primera base es carbonato de sodio,

b) la mezcla comprende de 0,8 a 1,5 moles por mol de ibuprofeno de la primera base,

c) la mezcla comprende menos de 2,5 moles de agua por mol de ibuprofeno y

d) la expresión "ibuprofeno solubilizado" significa formas hidrosolubles de ibuprofeno en las que al menos parte del ibuprofeno está presente en forma de sal.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12190933.

Solicitante: STADA ARZNEIMITTEL AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: STADASTRASSE 2-18 61118 BAD VILBEL ALEMANIA.

Inventor/es: GRUBER, PETER, DR., MOHR, WOLFGANG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/16 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.

PDF original: ES-2546258_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Ibuprofeno solubilizado

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un procedimiento para producir ibuprofeno solubilizado, en particular, granulado de ibuprofeno.

Antecedentes

El ibuprofeno es uno de los analgésicos utilizados más comúnmente debido a su eficacia y su alta tolerabilidad en dosis de 200 mg y 400 mg. A partir de las cantidades de ibuprofeno producidas a nivel mundial, se puede suponer un consumo de alrededor de 30 mil millones de comprimidos al año. Las formas de dosificación disponibles contienen en su mayoría ibuprofeno en la forma de ácido en vista de los costes más bajos. El ibuprofeno sin embargo tiene una solubilidad escasa y altamente dependiente del pH. Como la solubilidad aumenta solamente por encima de un pH de 6, 5, el principio activo se disuelve y se absorbe solamente en el tracto intestinal, pero no en el estómago. En función de las condiciones de pH en el tracto intestinal, la absorción puede retrasarse aún más debido a razones fisiológicas. Esto se confirma por numerosos ensayos de concentración sanguínea que muestran una concentración sanguínea máxima de 1, 5 a 2 horas después de la ingestión. Este retraso es una gran desventaja, ya que los pacientes al tomar un analgésico esperan un inicio rápido del efecto analgésico y tienden a aumentar innecesariamente la dosis cuando se retrasa el efecto.

Por las razones anteriores, se han realizado numerosos intentos para acelerar el inicio de la acción a través de medidas farmacéuticas, tales como la micronización del principio activo o el desarrollo de comprimidos recubiertos con película de desintegración particularmente rápida. Sin embargo, dicho intento no pudo mejorar la situación significativamente, ya que el inicio de la acción es dependiente principalmente de las condiciones de pH en el tracto intestinal. El pH en la parte superior del intestino (duodeno) se encuentra predominantemente entre 5 y 6, pero no por encima de 6, 5 como sería necesario para disolver y absorber el principio activo. Por tanto, la absorción puede tener lugar solamente en partes más bajas del intestino.

Sin embargo se logró una clara mejora a través del uso de sales de ibuprofeno con buena solubilidad en agua, tales como lisinato de ibuprofeno, arginato de ibuprofeno y sal de sodio de ibuprofeno. La visible aceleración de la absorción es sorprendente, ya que las sales de ibuprofeno se liberan generalmente en condiciones ácidas en 35 el estómago que conducen a la precipitación del ibuprofeno. La aceleración parece ser una consecuencia de la composición compleja de los jugos gástricos por la cual el ibuprofeno precipita en forma extremadamente fina que facilita la rápida disolución y resorción después del paso al duodeno. Se han publicado numerosos ensayos de concentración sanguínea con las sales anteriores y dieron consistentemente las concentraciones sanguíneas máximas de 35 a 40 minutos después de la ingestión en condiciones clínicas. Sin embargo, las sales tienen que producirse en una etapa adicional y la formación de sal aumenta el peso molecular. Como el ibuprofeno de sodio puede utilizarse solamente en forma de dihidrato, 256 mg de la sal son equivalentes a 200 mg de ibuprofeno. Para lograr la misma dosis de 200 mg de ibuprofeno, deben utilizarse 342 mg en el caso del lisinato de ibuprofeno y 370 mg en el caso del arginato de ibuprofeno. Por otra parte, la sal de sodio es aproximadamente 2, 8 veces más cara y el lisinato y el arginato son aproximadamente 6 veces más caros, en comparación con los costes del 45 ibuprofeno. La sal de potasio de ibuprofeno es extremadamente higroscópica y nunca se ha utilizado en comprimidos comerciales. En vista de los precios muy bajos de los analgésicos de ibuprofeno, los costes más altos puede ser la razón principal por la que rara vez se utilizan las sales comercialmente.

En el documento WO 89/09053 se preparan sales de metales alcalinos de ibuprofeno disolviendo una cantidad predeterminada de un bicarbonato de metal alcalino en un medio acuoso y después disolviendo una cantidad predeterminada de ibuprofeno en el medio acuoso que contiene la composición de bicarbonato. La sal de metal alcalino puede aislarse de los medios acuosos por evaporación o por un procedimiento de secado por congelación. El procedimiento desvelado produce grandes cantidades de dióxido de carbono (110 l por 1 kg de ibuprofeno) e intensa formación de espuma y la sal debe aislarse a altos costes. Además, los comprimidos 55 desvelados tienen que producirse en un procedimiento costoso de múltiples pasos. Es evidente para la persona experta que aquellos procedimientos de fabricación muy caros no son apropiados para la producción de formas de dosificación de ibuprofeno que puedan competir con los analgésicos de ibuprofeno disponibles en el mercado.

El documento WO 94/10994 desvela una composición de polvo o comprimido que comprende una sal de ibuprofeno farmacéuticamente aceptable hidrosoluble en mezcla íntima con un par efervescente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un componente ácido y al menos un componente de carbonato en el que el 95 % o más de la sal de ibuprofeno tiene un tamaño de cristal de 180 micrómetros a 800 micrómetros, y en el que la relación en peso del carbonato/ácido del par efervescente es de 2-6 (para minimizar la precipitación del ibuprofeno causada por la reacción de la sal con el componente ácido) de tal forma que el pH de una solución acuosa formada 65 a partir de 1 g de la composición en 100 ml de agua purificada es mayor que 5, 0. Los comprimidos ilustrados

contienen dihidrato de ibuprofeno de sodio en cantidades de solamente 6, 0-14, 5 % en peso. El dihidrato de ibuprofeno de sodio se prepara de una manera cara mediante disolución de 900 kg de ibuprofeno y 185, 5 kg de hidróxido de sodio en 3.078 kg de alcohol desnaturalizado y aislamiento y secado de la sal.

El documento US-A-4 834 966 enseña composiciones que comprenden ibuprofeno, L-arginina y bicarbonato de sodio en una relación en peso de (33-46) : (34-51) : (9-29) . Según la divulgación, aquellas composiciones deberán ser útiles en la preparación de composiciones solubles de granulado y permitir la preparación rápida de soluciones acuosas en el momento de su uso. Los granulados desvelados en realidad contienen grandes cantidades de excipientes adicionales. Se obtienen mediante granulación de ibuprofeno y Larginina con agua a 90 ºC, posterior secado y tamización del granulado húmedo y mezcla de los componentes adicionales. No se desvelan formulaciones de comprimidos. El documento US-A-6 197 336 en su lugar afirma que los inventores intentaron preparar comprimidos pero descubrieron que era imposible obtener resultados satisfactorios debido a que los comprimidos resultantes eran demasiado quebradizos y objeto de fragmentación durante la fabricación y el embalaje.

Las composiciones descritas en el documento US-A-6 197 336 para su uso en comprimidos de disolución rápida junto con excipientes comprenden ibuprofeno, de 1, 1 a 1, 5 moles de arginina por mol de ibuprofeno, 0, 5-10 % en peso de PVP y 5-10 % en peso de un bicarbonato. Dicha composición se prepara mediante fusión del ibuprofeno en un mezclador planetario a 80 ºC con agitación continua, después, adición de arginina, PVP y agua hirviendo, agitación de la mezcla durante 10 minutos, enfriamiento de la masa cremosa lentamente y secado de la masa granular obtenida en un horno estático de remolino. En un método alternativo, la arginina se disuelve parcialmente en agua, después, se añaden el ibuprofeno y el PVP, la mezcla se calienta con agitación continua y la masa cremosa obtenida se seca a vacío y se tamiza. La patente establece que es posible que durante la preparación de la composición y/o los comprimidos, pueda tener lugar alguna interacción o reacción entre dos o más componentes, pero no hace mención alguna acerca del grado y tipo de dicha interacción. Los comprimidos desvelados se disuelven en aproximadamente 10 minutos en una solución amortiguadora de pH de fosfato de pH 7, 2 a 37 ºC. Los comprimidos que contienen 200 mg de ibuprofeno pesan 600 mg lo cual es bastante grande para dicha dosis; los comprimidos que contienen 400 mg de ibuprofeno pesan 980 mg que difícilmente pueden tragarse. Además, la gran cantidad de arginina cara requerida aumenta significativamente los costes.

El documento EP 0 478 838 A1 enseña preparaciones que contienen ibuprofeno y excipientes convencionales que se caracterizan por que contienen la sal de calcio de ibuprofeno. Las preparaciones también pueden contener preferentemente la sal de sodio, potasio o amonio de ibuprofeno o ibuprofeno en forma de ácido. Las preparaciones se obtienen mediante tratamiento del ibuprofeno... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para producir un ibuprofeno solubilizado, preferentemente en forma de un granulado, comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende ibuprofeno sólido y una primera base, y hacer reaccionar el ibuprofeno y la primera base en estado esencialmente seco para dar lugar a ibuprofeno solubilizado, en el que a) la primera base es carbonato de sodio, b) la mezcla comprende de 0, 8 a 1, 5 moles por mol de ibuprofeno de la primera base, c) la mezcla comprende menos de 2, 5 moles de agua por mol de ibuprofeno y d) la expresión "ibuprofeno solubilizado" significa formas hidrosolubles de ibuprofeno en las que al menos parte del ibuprofeno está presente en forma de sal.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla comprende de 0, 9 a 1, 2 moles por mol de ibuprofeno de la primera base.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que la mezcla comprende de 0, 1 a 2, más preferentemente de 0, 1 a 1, 2 moles de agua por mol de ibuprofeno. 20

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la mezcla comprende hidróxido de sodio junto con la primera base.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se realiza a una 25 temperatura de 20 a 95 ºC, preferentemente de 20 a 85 ºC, más preferentemente de 20 a 65 ºC.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se realiza en un recipiente de mezcla.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho recipiente de mezcla comprende medios para enfriar y/o calentar la mezcla en dicho recipiente.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ibuprofeno solubilizado no se seca antes de su uso o procesamiento posterior. 35


 

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