Derivado de 23-ino-vitamina D3.

Un derivado de vitamina D3 representado por la siguiente fórmula (1) o un solvato medicinalmente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde

R1 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarboniloxialquilo con cada alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarboniloxilalquilo con el arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono y el alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R2 y el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R3 y el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; en donde alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático lineal, ramificado o cíclico; X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno; y n representa un número entero de 1 o 2.

Derivado de 23-ino-vitamina D3 Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo que es útil como un fármaco, a un agente terapéutico que usa el mismo, a una composición farmacéutica que comprende el mismo, y a un intermedio de producción del mismo. Más específicamente, la presente invención se refiere a un derivado de 23-ino-vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo, a una composición farmacéutica que comprende el mismo, a un agente terapéutico que comprende el mismo como un ingrediente activo para la osteoporosis, tumor maligno, psoriasis, hiperparatiroidismo, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, artritis reumatoide, diabetes mellitus, hipertensión, alopecia, acné o dermatitis, y a un intermedio de producción del mismo.

Antecedentes de la técnica

Los derivados de vitamina D3 activados regulan la remodelación ósea, que consiste en la formación ósea y la resorción ósea, y muestran al hueso un efecto de aumento de densidad. Así, están siendo usados como un agente terapéutico valioso para la osteoporosis. Sin embargo, estos derivados activos de vitamina D3, 1a,25- dihidroxivitamina D3 por ejemplo, no muestran necesariamente una cantidad satisfactoria de aumento en la densidad mineral del hueso. Cuando la dosis se aumenta para aumentar la densidad mineral ósea, se da un aumento en un valor de calcio en suero más que el aumento adicional en la densidad mineral ósea, provocando la elevación del valor de calcio en suero en 1 mg/dL o más, un valor considerado como uno de los criterios para la inconveniencia clínica. Así, hay casos ocasionales donde no se obtiene un efecto de aumento de densidad mineral ósea suficiente (Publicación Internacional núm. WO 1/62723).

El documento US641523 se refiere a derivados de vitamina D con afinidad por un receptor de vitamina D y una proteína de unión a vitamina D, para el uso en el tratamiento de enfermedades debido a metabolismo anormal de calcio.

El documento US48452 se refiere a compuestos para el uso en el tratamiento de deficiencias metabólicas de calcio tal como osteoporosis y osteodistrofia renal.

Por lo tanto, hay un serio deseo de un derivado de vitamina D3 activado que muestre un fuerte efecto de aumento de densidad mineral ósea sin aumentar el valor de calcio en suero. Hasta ahora, se han sintetizado una multitud de derivados de vitamina D3 en un esfuerzo por obtener dicho derivado, aunque aún no se ha encontrado ningún derivado que tenga un perfil satisfactorio.

Compendio de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo que muestre un efecto farmacológico deseado aislado del efecto de aumento de calcio en sangre.

Además, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para la osteoporosis, tumor maligno, psoriasis, hiperparatiroidismo, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, artritis reumatoide, diabetes mellitus, hipertensión, alopecia, acné o dermatitis, que comprende el derivado de vitamina D3 o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

Además, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende el derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo.

Aún más, un objeto de la presente invención es proporcionar un intermedio del derivado de vitamina D3 adecuado para producir el derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo.

Los actuales inventores llevaron a cabo una diligente investigación para resolver los problemas mencionados anteriormente y, como resultado, alcanzaron la siguiente invención.

Esto es, la presente invención es un derivado de vitamina D3 representado por la siguiente fórmula (1) o un solvato medicinalmente aceptable del mismo.

en donde

Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarboniloxialquilo con cada alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarboniloxialquilo con el 5 arilo teniendo 6 a 1 átomos de carbono y el alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R2 y el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R3 y el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; X representa un átomo de oxígeno o un grupo 1 metileno; y n representa un número entero de 1 o 2.

Además, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el derivado de vitamina D3 representado por la fórmula (1) anterior o un solvato medicinalmente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención es un agente terapéutico para una o más enfermedades seleccionadas del grupo que 15 consiste en osteoporosis, tumor maligno, psoriasis, hiperparatiroidismo, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, artritis reumatoide, diabetes mellitus, hipertensión, alopecia, acné y dermatitis, que comprende el derivado de vitamina D3 representado por la fórmula (1) anterior o un solvato medicinalmente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

Aún más, la presente invención es un intermedio de producción para el derivado de vitamina D3, estando el 2 intermedio representado por la fórmula (2):

en donde R2, X y n son iguales que en la fórmula(1) anterior; R4 representa R1 en la fórmula (1) anterior, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietoximetilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo, o un grupo benciloximetilo; y R5 representa un grupo protector para un grupo hidroxilo.

Según la presente invención, se proporciona un nuevo derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo, que es efectivo para tratar diversas enfermedades representadas por osteoporosis, tumor maligno, psoriasis, hiperparatiroidismo, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, artritis reumatoide, diabetes mellitus, hipertensión, alopecia, acné, dermatitis y similares. Además, el intermedio de producción representado por la fórmula (2) anterior de la presente invención es útil para producir el derivado de vitamina D3 y

similares de la presente invención.

Descripción de realizaciones

Los términos usados en la presente invención se definen como sigue.

El "grupo alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono incluye específicamente, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclopropllo, un grupo ciclopropilmetilo y un grupo ciclohexilo.

El "grupo alquilcarboniloxialquilo" incluye específicamente un grupo t-butilcarboniloximetilo.

El "grupo arilcarboniloxialquilo" incluye específicamente un grupo fenilcarboniloximetilo.

En la fórmula (1) anterior, Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarboniloxialquilo con cada alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarboniloxialquilo con el arilo teniendo 6 a 1 átomos de carbono y el alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono. Entre estos, es preferible un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo t-butilo; y especialmente preferible es un átomo de hidrógeno o un grupo isopropilo. Como el grupo alquilcarboniloxialquilo, es preferible un grupo t-butilcarboniloximetilo. Además, es preferible como el grupo arilcarboniloxialquilo un grupo fenilcarboniloxialquilo.

En la fórmula (1) anterior, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R2 y el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono. Entre estos, R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o cuando R2, junto con el otro R2 y el átomo de carbono al que están unidos, forma un grupo cicloalquilo, es preferible un grupo ciclopropilo.

En la fórmula (1) anterior, R3 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R3 y el átomo... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de vitamina D3 representado por la siguiente fórmula (1) o un solvato medicinalmente aceptable del mismo:

en donde

R1 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarboniloxialquilo con cada alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilcarboniloxilalquilo con el arilo que tiene 6 a 1 átomos de carbono y el alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R2 y el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o, junto con el otro R3 y el átomo de carbono al que están unidos, puede formar un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; en donde alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático lineal, ramificado o cíclico; X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno; y n representa un número entero de 1 o 2.

2. El derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de oxígeno.

3. El derivado de vitamina D3 o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde X representa un grupo metileno.

4. El derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 1.

5. El derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno.

6. El derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo t-butilo, un grupo t-butilcarboniloximetilo o un grupo fenilcarboniloximetilo.

7. El derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno y n es 1.

8. El derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo t-butilo, un grupo t-butilcarboniloximetilo o un grupo fenilcarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o, junto con el otro R2 y el átomo de carbono al que están unidos, forma un grupo ciclopropilo; R3 representa un grupo metilo o un grupo etilo, o R3, junto con el otro R3 y el átomo de carbono al que están unidos, forma un grupo ciclopropilo; X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno; y n es 1.

9. El derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

(5Z,7E)-(1 R,2S,3R,2R)-2-(2-carboxietoxi)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol; (5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-(2-carboxietoxi)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-(2-metox¡carboniletox¡)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1 R,2S,3R,2R)-2-(2-etox¡carboniletox¡)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatr¡eno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-(2-propox¡carboniletox¡)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-(2-(1-met¡l)etoxicarbon¡letoxi)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-(2-(1,1-dimetil)etoxicarbon¡letoxi)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatr¡eno-1,3,25-tr¡ol;

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-((t-butilcarbon¡lox¡)metoxicarboniletoxi)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-((fenilcarbonilox¡)metoxicarboniletoxi)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1S,2S,3R,2R)-2-(2-carbox¡propil)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatr¡eno-1,3,25-tr¡ol;

(5Z,7E)-(1S,2S,3R,2R)-2-(2-metox¡carbon¡lpropil)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatr¡eno-1,3,25-tr¡ol;

(5Z,7E)-(1 S,2S,3R,2R)-2-(2-etoxicarbonilpropil)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatr¡eno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1S,2S,3R,2R)-2-(2-propox¡carbon¡lprop¡l)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrleno-1,3,25-tr¡ol;

(5Z,7E)-(1 S,2S,3R,2R)-2-(2-(1 -metil)etoxicarbonilpropil)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z, 7E)-(1 S,2S,3R,2R)-2-(2-( 1,1 -d¡met¡l(etoxicarbonilpropil)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1 R,2S,3R,2R)-2-((2-carboxl-2,2-etano)etoxi)-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-((2-metoxicarbon¡l-2,2-d¡met¡l)etoxi)-23-ino-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol;

(5Z,7E)-(1R,2S,3R,2R)-2-(2-carbox¡etox¡)-26,27-d¡met¡l-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrleno-1,3,25-triol; y (5Z,7E)- (1R,2S,3R,2R)-2-(2-carbox¡etox¡)-26,27-nor-25-c¡clopent¡l-23-¡no-9,1-seco-5,7,1(19)-colestatrieno-1,3,25-triol

1. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un agente terapéutico para una o más enfermedades seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, tumor maligno, psoriasis, hiperparatiroidismo, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, artritis reumatoide, diabetes mellitus, hipertensión, alopecia, acné y dermatitis, que comprende el derivado de vitamina D3 o un solvato medicinalmente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 como un ingrediente activo.

12. El agente terapéutico según la reivindicación 11, en donde la enfermedad es osteoporosis.

13. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):

en donde

R2, Xy n son iguales que en la fórmula (1);

R4 representa Ri en la fórmula (1), un grupo metoximetilo, un grupo metoxietoximetilo, un grupo tetrahidrofuranllo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo benciloximetilo; y

Rs representa un grupo protector para un grupo hidroxilo.