Copolímeros en bloque de acrilatos y metacrilatos con fluoroalquenos.

Un copolímero en bloque comprendiendo un bloque fluorado y al menos un bloque no fluorado,

donde el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:**Fórmula**

donde el bloque no fluorado tiene la siguiente estructura:**Fórmula**

donde R1 se selecciona del grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3,

-CH2CH2CH2CH3, -fenil, -naftil, -COOR3, o -CONR3R4;

donde R2 se selecciona del grupo compuesto por -H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3,

-CH2CH2CH2CH3, -fenil y -naftil; y

donde R3 y R4 se seleccionan del grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3,

-CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, y -PEG.

Copolímeros en bloque de acrilatos y metacrilatos con fluoroalquenos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención

[0001] Esta invención hace referencia generalmente a un copolímero en bloque fluorado y no fluorado y composición formada a partir de los mismos útiles para el recubrimiento de un dispositivo implantable como un stent liberador de fármacos.

Descripción de los antecedentes

[0002] Las oclusiones de los vasos sanguíneos se tratan comúnmente mejorando de forma mecánica el flujo sanguíneo en los vasos afectados, por ejemplo, empleando un stent. Los stents se usan no solo para la intervención mecánica, sino también como vehículos para proporcionar terapia biológica. Para llevar a cabo una liberación controlada de un agente activo en la medicación del stent, el stent puede recubrirse con un recubrimiento polimérico biocompatible. El recubrimiento polimérico biocompatible puede funcionar bien como una capa permeable o un portador para permitir la liberación controlada del agente.

[0003] Los polímeros fluorados, como poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno), se han usado para formar recubrimientos de stent liberador de fármacos (DES, por sus siglas en inglés) y pueden controlar de forma eficaz la liberación de agentes farmacéuticos desde un stent. Los recubrimientos de DES formados de estos polímeros fluorados también presentan excelentes propiedades mecánicas y son biocompatibles y biológicamente inertes. Sin embargo, los polímeros de olefinas fluoradas son muy hidrofóbicos y pueden presentar temperaturas de transición vitrea bajas. Una hidrofobicidad demasiado alta del recubrimiento polimérico en un DES a menudo reduce la permeabilidad del recubrimiento y, por tanto, ralentiza el índice de liberación de un fármaco en el recubrimiento hasta un nivel no deseable.

[0004] El polímero y métodos de producción del polímero aquí revelados abordan los problemas arriba descritos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0005] Se revela aquí un copolímero en bloque fluorado que comprende un bloque fluorado y al menos un bloque no fluorado en el que el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:

H H F CF3.

donde el bloque no fluorado presenta la siguiente estructura:

Ri

donde Ri se selecciona entre el grupo compuesto por-Chh, -CH2CH3,

CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil, -naftil, -COOR3, y -CONR3R4; donde R2 se selecciona entre el grupo compuesto por-H, -CH3, -CH2CH3,

CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil, y -naftil; y donde R3 y R4 se seleccionan entre el grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3,

CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, y -PEG. El bloque no fluorado del polímero proporciona respuestas vasculares mejoradas y/o una permeabilidad mejorada para la liberación controlada de agentes farmacéuticos.

[0006] En un modo de realización concreto, el copolímero en bloque fluorado tiene una estructura de las siguientes:

donde R1 se selecciona entre el grupo compuesto por-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, y -PEG,

donde R2 se selecciona entre el grupo compuesto por -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil y -naftil.

[0007] De acuerdo con la invención, el copolímero en bloque puede formar una composición de recubrimiento para recubrir un dispositivo implantable y/o un recubrimiento formado del mismo para controlar el índice de liberación de un agente bioactivo. El copolímero en bloque de la invención puede formarse mediante polimerización del bloque no fluorado en presencia de un catalizador de cobre, como un catalizador de ATRP (polimerización radical por transferencia de átomo) (véase, por ejemplo, Matyjaszewski, K. Controlled Radical Polymerizatiorr, American Chemical Society: Washington, D.C., 1998; Vol. 685; Honigfort, M. E.; Brittain, W. J.; Bosanac, T.; Wilcox, C. S. Polym. Prepr. 2002, 43, 561), y un macrómero dihalo fluorado.

[0008] El copolímero en bloque fluorado de la invención puede usarse para formar una composición de recubrimiento que comprende el copolímero en bloque fluorado solo o en combinación con otro material o polímero, opcionalmente con un agente bioactivo. La composición de recubrimiento así formada puede aplicarse sobre un dispositivo implantable como un DES. El índice de liberación del agente bioactivo en el DES puede controlarse ajustando la hidrofobicidad del copolímero en bloque fluorado usando un grupo hidrofílico como etilenglicol o polietilenglicol.

[0009] También se presenta un método para sintetizar un copolímero en bloque que comprende un bloque fluorado donde el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:

y al menos un bloque que tiene la siguiente estructura:

que comprende copolimerizar un monómero que presenta la estructura de

R2

en presencia de un macrómero dihalo,

donde Ri se selecciona entre el grupo compuesto por-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil, -naftil, -COOR3, y -CONR3R4;

donde R2se selecciona entre el grupo compuesto por -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil, y -naftil;

donde R3 y R4 se seleccionan entre el grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, y -PEG; y

donde el macrómero dihalo es un macrómero funcionalizado en los dos extremos con dos grupos halo seleccionados entre dos de cloro, dos de bromo, dos de yodo o una combinación de los mismos; y que presenta la siguiente estructura:

DESCRIPCION BREVE DE LA FIGURA

[0010] La Figura 1 es un esquema para producir un copolímero en bloque que tiene bloques no fluorados que portan grupos pendientes etilenglicol hidrofílicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0011] Se proporciona un copolímero en bloque que comprende un bloque fluorado y un bloque no fluorado y el método para producir el copolímero en bloque. También se proporciona aquí un recubrimiento sobre un dispositivo implantable que comprende el copolímero en bloque y opcionalmente un agente bioactivo y el método para usar el dispositivo implantable.

Copolímero en bloque fluorado

[0012] Un bloque de polímero no fluorado puede incorporarse a una poliolefina fluorada para formar un copolímero en bloque que comprende un bloque no fluorado y un bloque fluorado. El bloque no fluorado proporciona al polímero respuestas vasculares mejoradas y/o una permeabilidad mejorada que es deseable para la liberación controlada de agentes bioactivos.

Bloques fluorados

[0013] De acuerdo con un aspecto de la invención, el copolímero en bloque fluorado puede sintetizarse a través de un macrómero fluorado donde los dos extremos del macrómero están funcionalizados con dos grupos halo que pueden ser dos de cloro, dos de bromo, dos de yodo o una combinación de los mismos. Por ejemplo, los dos grupos halo pueden ser dos grupos yodo. El macrómero fluorado funcionalizado puede usarse entonces como un macroiniciador para formar un copolímero en bloque con monómeros no fluorados. El término macrómero fluorado hace referencia a una poli(fluoroolefina). Según su uso aquí, el término poli(fluoroolefina) se usa de manera intercambiable con el término poli(fluoroalqueno).

[0014] En un modo de realización, el macrómero fluorado dihalógeno puede ser una poli(olefina fluorada) que porta dos grupos halógeno en ambos extremos. Este macrómero fluorado dihalo puede sintetizarse fácilmente mediante polimerización de una olefina fluorada o una mezcla de una olefina fluorada en presencia de un dihaluro y un peróxido (Ying, et al., Polym. Preprints 39(2):843(1998); Zhang, et al., Polymer 40:1341 (1999); y Modena, et al., J. fluorine Chem. 4315(1989)). Por ejemplo, un macrómero

fluorado diyodo que tiene como unidad que se repite -CF2CH2CF2CF(CF3)- puede sintetizarse fácilmente mediante polimerización de una mezcla de fluoruro de vinilideno y 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropileno en presencia de un peróxido y 1,2-diyodo-1,1,2,2-tetrafluoroetano (Esquema 1) (Ying, et al., Polym. Preprints 39(2):843 (1998); Zhang, et al., Polymer 40:1341 (1999); y Modena, et al., J. fluorine Chem. 43 15 (1989)).

Esquema 1

Bloques no fíuorados

[0015] Los materiales o polímeros útiles como los bloques no fíuorados descritos aquí incluyen cualquier polímero o macrómero que tenga la siguiente estructura:

y donde Ri y R2 tienen el significado descrito arriba, que puede unirse directamente a un macrómero fluorado aquí descrito o polímeros o macrómeros que puedan funcionalizarse para unir uno o más grupos funcionales como hidroxilo, amino, halo y carboxilo y otros grupos de enlace.

1. Un copolímero en bloque comprendiendo un bloque fluorado y al menos un bloque no fluorado, donde el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:

donde el bloque no fluorado tiene la siguiente estructura:

m

donde R1 se selecciona del grupo compuesto por-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil, -naftil, -COOR3, o -CONR3R4;

donde R2 se selecciona del grupo compuesto por -H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil y -naftil; y

donde R3 y R4 se seleccionan del grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, y -PEG.

2. El copolímero en bloque de la reivindicación 1, que tiene una fórmula de la siguiente estructura:

donde R1 se selecciona del grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, y -PEG,

donde R2 se selecciona del grupo compuesto por -H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil y -naftil.

3. El copolímero en bloque de la reivindicación 2 donde R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, o -PEG, y

donde R2 es -H o -CH3.

4. Una composición de recubrimiento polimérica que comprende un copolímero en bloque según la definición en cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

5. La composición de recubrimiento de la reivindicación 4, que comprende además un agente bioactivo.

6. La composición de recubrimiento de la reivindicación 5, donde el agente bioactivo se selecciona del grupo compuesto por tacrolimus, dexametasona, rapamicina, everolimus, 40-O-(3-hidroxi)propil- rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina.

7. Un método de síntesis de un copolímero en bloque que comprende un bloque fluorado en el que el bloque fluorado tiene la siguiente estructura:

R F Fv F

y al menos un bloque que tiene la siguiente estructura:

que comprende copolimerizar un monómero que tiene la estructura de

en presencia de un macrómero dihalo,

donde R1 se selecciona del grupo compuesto por-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil, -naftil, -COOR3, o -CONR3R4;

donde R2 se selecciona del grupo compuesto por -H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -fenil y -naftil;

donde R3 y R4 se seleccionan del grupo compuesto por -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3,

donde el macrómero dihalo es un macrómero funcionalizado en los dos extremos con dos grupos halo 15 seleccionados de entre dos cloro, dos bromo, dos yodo o una combinación de los mismos; y que tiene la siguiente estructura:

8. El método de la reivindicación 7, donde el macrómero dihalo tiene una estructura de:

-CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, y -PEG; y

H h F CF3

H H F CF3