Análogos de hormonas tiroideas para inhibir la angiogénesis.

Un agente antiangiogénesis para su uso en el tratamiento del glioma o el cáncer de mama,

en donde el agente antiangiogénesis es ácido tetrayodotiroacético (TETRAC) o ácido triyodotiroacético (TRIAC), o una de sus combinaciones, y en donde el agente antiangiogénesis actúa en la superficie celular para inhibir un agente proangiogénesis y en donde el agente antiangiogénesis se conjuga con un polímero mediante un enlace covalente.

Análogos de hormonas tiroideas para inhibir la angiogénesis Campo de la invención

La presente invención se refiere a hormonas tiroideas, análogos de hormonas tiroideas y sus derivados, y sus formas poliméricas. Se describen también métodos para utilizar dichos compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención se refiere también a los métodos para preparar dichos compuestos.

Antecedente de la invención

Las hormonas tiroideas, L-tiroxina (T4) y L-triyodotironina (T3), regulan muchos procesos fisiológicos diferentes en diferentes tejidos en vertebrados. La mayoría de las acciones de las hormonas tiroideas están mediadas por el receptor de la hormona tiroidea ("TR"), que es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de los reguladores de la transcripción activados por ligandos. Esta superfamilia incluye también receptores de las hormonas esteroides, retinoides, y 1,25-dihidroxivitamina D3. Estos receptores son factores de la transcripción que pueden regular la expresión de genes específicos en diversos tejidos y son dianas de fármacos ampliamente utilizados, tales como tamoxifeno, un antagonista parcial del receptor de estrógeno. Existen dos genes diferentes que codifican dos TR diferentes, TRa y TRp. Estos dos TR se expresan a menudo simultáneamente a diferentes niveles en diferentes tejidos. La mayoría de las hormonas tiroideas no discriminan entre los dos TR y se unen a ambos con similares afinidades.

Los estudios de inactivación génica en ratones indican que TRp juega un papel en el desarrollo del sistema auditivo y en la retroalimentación negativa de la hormona estimuladora del tiroides por T3 en la pituitaria, mientras que TRa modula el efecto de la hormona tiroidea en la calorigénesis y en sistema cardiovascular. La identificación de los antagonistas de TR podría jugar un importante papel en el tratamiento futuro del hipotiroidismo. Dichas moléculas podrían actuar rápidamente antagonizando directamente el efecto de la hormona tiroidea en el receptor, una significativa mejora para los individuos con hipotiroidismo que requieren cirugía, tienen enfermedades cardiacas, o están en riesgo de una crisis tirotóxica con riesgo para la vida.

Por tanto, sigue existiendo una necesidad de desarrollo de compuestos que modulen selectivamente la acción de las hormonas tiroideas funcionando como agonistas o antagonistas selectivos de las ¡soformas de los receptores de las hormonas tiroideas (TR) que se demuestren útiles para el tratamiento médico. Los últimos esfuerzos se han centrado en el diseño y en la síntesis de antagonistas de las hormonas tiroideas (T3/T4) como potenciales agentes terapéuticos y sondas químicas. Existe también una necesidad de desarrollo de compuestos tiromiméticos que sean más accesibles que la hormona natural, y que tengan propiedades de unión y activación al receptor potencialmente útiles.

Los receptores de las hormonas tiroideas se unen preferentemente a la 3,5,3'-triyodo-L-tiron¡na (T3), un análogo de hormona derivado pordesyodación tisularde la L-tiroxina circulante (T4). Sin embargo, varios laboratorios han descrito recientemente la capacidad de T4 y de T3 de activar las cascadas intracelulares de transducción de señales, independientemente de TR. Actuando independientemente de TR, la hormona tiroidea modula también la actividad del intercambiador Na+/H+ de la membrana plasmática, de la ATPasa estimulable por Ca2+, otras bombas o canales iónicos diferentes, y la actividad de la GTPasa de los sinaptosomas. Estudios de varios laboratorios han demostrado la capacidad de la hormona tiroidea de activar la cascada de transducción de la señal de MAPK. Estas rutas se activan normalmente mediante señales físicas y químicas en la superficie celular. Aunque se han notificado repetidamente la cinética y la especificidad de análogos para la unión de la hormona tiroidea a la membrana plasmática, no se había identificado previamente un receptor de la superficie celular que represente estas acciones dependientes de TR para la hormona tiroidea.

El laboratorio de los inventores ha mostrado en la línea celular CV-1 de fibroblastos de mono, que carece de TR funcional, y en otras células que T4 activa la cascada de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK; ERK112) y promueve la fosforilación y la translocación nuclear de MAPK tan pronto como 1 min tras la aplicación de una concentración fisiológica de T4. En fracciones nucleares de células tratadas con hormonas tiroideas, los inventores han descrito complejos de MAPK activados y nucleoproteínas transactivadoras que son sustratos para la actividad de la serina quinasa de MAPK. Estas proteínas incluyen el transductor de la señalización y el activador de la transcripción (STAT)-1a, STAT3, p53, receptor (ER)-a de estrógeno y, en células que contienen TR, el receptor nuclear de la hormona tiroidea para T3 (TR(31). La fosforilación de estas proteínas dependiente de MAPK dirigida por la hormona tiroidea potencia sus capacidades de transcripción. Los efectos de la activación de MAPK inducida por T4 queda bloqueada por inhibidores de la ruta de transducción de la señal de MAPK y por el ácido tetrayodotiroacético (tetrac), un análogo de la hormona tiroidea que inhibe la unión de Tq a la superficie celular. MAPK activado por la hormona tiroidea puede actuar también localmente en la membrana superficial, por ejemplo, sobre el antiportador N+/H+, en lugar de cuando se transloca a los núcleos celulares. No se ha identificado anteriormente un receptor de la superficie celular para T4 que esté vinculado a la activación de la cascada de MAPK.

Las integrinas son una familia de glicoproteínas transmembrana que forman heterodímeros no covalentes. Los dominios extracelulares de las integrinas interactúan con varios ligandos, que incluyen glicoproteínas de la matriz extracelular, y el dominio intracelular se une al citoesqueleto. Se ha mostrado desde hace una década que la hormona tiroidea tiene influencia sobre la interacción de la integrina con la proteína de la matriz extracelular, laminina, pero no se ha conocido el mecanismo. La integrina aVp3 tiene un gran número de ligandos de proteínas extracelulares, incluyendo factores de crecimiento, y tras la unión del ligando puede activar la cascada de MAPK. Algunas de las integrinas contienen un sitio de reconocimiento Arg-Gly-Asp ("RGD") que es importante para la unión de la matriz y otras proteínas extracelulares que contienen una secuencia Arg-Gly-Asp.

Por tanto, sería deseable identificar y proporcionar un sitio de inicio para la inducción de cascadas de señalización de MAPK en células tratadas con hormonas tiroideas, o sus análogos y polímeros, proporcionando de esta forma métodos para modular los factores de crecimiento y otros polipéptidos cuyos receptores de la superficie celular se agrupan alrededor de este sitio de inicio.

Se estima que cinco millones de personas padecen de angina estable crónica en los Estados Unidos. Cada año, 2. personas fallecen con menos de 65 años de edad debido a la "enfermedad cardiaca isquémica prematura". A pesar del tratamiento médico, muchos van a sufrir infarto de miocardio y síntomas debilitantes que dan lugar a la necesidad de revasculañzación tanto con angioplastia coronaria transluminal percutánea o cirugía de derivación de la arteria coronaria. Se ha postulado que una manera de aliviar la isquemia de miocardio sería potenciar la circulación coronaria colateral.

Se han realizado ahora correlaciones entre la apariencia anatómica de los vasos coronarios colaterales ("colaterales") visualizados en el momento del tratamiento trombolítico intracoronario durante la fase aguda del infarto de miocardio y la curva de tiempo-actividad de la creatina quinasa, tamaño del infarto, y formación del aneurisma. Estos estudios demuestran un papel protector de los colaterales en corazones con enfermedad obstructiva coronaria, que muestra infartos más pequeños, menos formación de aneurismas, y función ventricular mejorada en comparación con pacientes en los que no se visualizan los colaterales. Cuando los miocitos cardiacos se vuelven isquémicos, los colaterales se desarrollan activamente por crecimiento con replicación del ADN y mitosis de las células musculares endoteliales y lisas. Una vez que se desarrolla la isquemia, estos factores se activan y se vuelven disponibles para la ocupación del receptor, que puede iniciar la angiogénesis tras exposición a la heparina exógena. Desafortunadamente, el proceso "natural" por el cual se produce la angiogénesis es inadecuado para invertir la isquemia en casi todos los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias.

Durante la isquemia, se libera adenosina a través de la descomposición... [Seguir leyendo]

1. Un agente antiangiogénesis para su uso en el tratamiento del glioma o el cáncer de mama, en donde el agente antiangiogénesis es ácido tetrayodotiroacético (TETRAC) o ácido triyodotiroacético (TRIAC), o una de sus

combinaciones, y en donde el agente antiangiogénesis actúa en la superficie celular para inhibir un agente proangiogénesis y en donde el agente antiangiogénesis se conjuga con un polímero mediante un enlace covalente.

2. Un agente antiangiogénesis para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente antiangiogénesis es para su administración por vía parenteral, oral, rectal o tópica, o una de sus combinaciones.

3. Un agente antiangiogénesis para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que el agente antiangiogénesis se administra simultáneamente con uno o más tratamientos antiangiogénesis o agentes quimioterapéuticos diferentes.