Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia.

Un agonista del receptor de guanilato ciclasa que tiene la secuencia de SEC ID Nº:

1, en el que dicha secuencia es un biciclo [4,12; 7,15], para su uso en un método para prevenir o tratar la hipercolesterolemia.

Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso terapéutico de agonistas de guanilato ciclasa C (GC-C) para reducir la absorción de grasas, triglicéridos, ácidos biliares y colesterol. Los agonistas pueden usarse bien solos o bien en combinación con inhibidores de la biosíntesis del colesterol en el cuerpo humano para prevenir o tratar un ataque cardiaco, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria (CHD) , piedras en la vesícula, hipertensión, obesidad y otras enfermedades cardiovasculares. Además, los agonistas de GC-C pueden usarse también en combinación con inhibidores de la absorción del colesterol y el ácido biliar del intestino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La uroguanilina, guanilina y péptidos ST bacterianos son péptidos estructuralmente relacionados que se unen con un receptor de guanilato ciclasa y estimulan la producción intracelular de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) (1, 6) . Esto da como resultado la activación del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) , un canal de membrana apical para flujo de salida de cloruro de enterocitos que revisten el tracto intestinal (1-6) . La activación del CFTR y la posterior potenciación de la secreción transepitelial de cloruro conducen a la estimulación de la secreción de sodio y agua al lumen intestinal (3) . Por lo tanto, actuando como reguladores paracrinos de la actividad de CFTR, los agonistas del receptor de GMPc regulan el transporte de fluidos y electrolitos en el tracto GI (1-6; Patente de Estados Unidos 5.489.670) . Por lo tanto, la activación mediada por GMPc de CFTR y la señalización aguas abajo desempeñan un papel importante en el funcionamiento normal de la fisiología del intestino. Por lo tanto, cualquier anomalía en este proceso podría conducir potencialmente a trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, exceso de acidez y cáncer (25, 26) .

El proceso de renovación epitelial implica la proliferación, migración, diferenciación, senescencia y con el tiempo pérdida de células del GI en el lumen (7, 8) . La mucosa del GI puede dividirse en tres zonas distintas basándose en el índice de proliferación de células epiteliales. Una de estas zonas, la zona proliferativa, consiste en células madre indiferenciadas responsables de proporcionar una fuente constante de células nuevas. Las células madre migran hacia arriba hacia el lumen al que se extruyen. A medida que migran, las células pierden su capacidad para dividirse y se diferencian para llevar a cabo funciones especializadas en la mucosa del GI (9) . La renovación de la mucosa del GI es muy rápida produciéndose renovación completa en un periodo de 24-48 horas (9) . Durante este proceso las células mutadas y no deseadas se reemplazan con células nuevas. Por lo tanto, la homeostasis de la mucosa del GI está regulada por mantenimiento continuo del equilibrio entre tasas de proliferación y apoptótica (8) .

Las tasas de proliferación celular y apoptosis en el epitelio del intestino pueden aumentarse o reducirse en una amplia diversidad de circunstancias diferentes, por ejemplo, en respuesta a estímulos fisiológicos tales como envejecimiento, señales inflamatorias, hormonas, péptidos, factores de crecimiento, productos químicos y hábitos dietéticos. Además, una tasa de proliferación potenciada se asocia con frecuencia con una reducción del tiempo de renovación y una expansión de la zona proliferativa (10) . Se ha observado que el índice de proliferación es mucho mayor en casos patológicos de colitis ulcerosa y otros trastornos de GI (11) . Por lo tanto, la hiperplasia intestinal es el promotor principal de la inflamación gastrointestinal y carcinogénesis.

Además de un papel para la uroguanilina y guanilina como moduladores de la secreción de iones y fluido intestinal, estos péptidos también pueden estar implicados en la renovación continua de la mucosa del GI manteniendo el equilibrio entre la proliferación y la apoptosis en las células que revisten la mucosa del GI. Por lo tanto, cualquier alteración de este proceso de renovación, debido a producción reducida de uroguanilina y/o guanilina puede conducir a la inflamación del GI y cáncer (25, 26) . Esto es coherente con datos previamente publicados en el documento WO 01/25266, que sugieren que un péptido con el dominio activo de uroguanilina puede actuar como un inhibidor del desarrollo de pólipos en el colon y puede constituir un tratamiento de cáncer de colon. Sin embargo, datos recientes también sugieren que la uroguanilina se une también con un receptor actualmente desconocido, que es distinto del receptor de GC-C (3, 4) . Los ratones knockout que carecen de este receptor de guanilato ciclasa muestran resistencia a péptidos ST en el intestino, pero los efectos de la uroguanilina y los péptidos ST no se alteran en el riñón in vivo (3) . Estos resultados se vieron apoyados además por el hecho de que la despolarización de membrana inducida por guanilina se bloqueó por genisteína, un inhibidor de tirosina quinasa, mientras que no se efectuó hiperpolarización inducida por uroguanilina (12, 13) . Por lo tanto, no está claro si las actividades anti-cáncer de colon y antiinflamatoria de uroguanilina y sus análogos están mediadas por la unión con uno o ambos de estos receptores.

El síndrome del intestino irritable (SII) y el estreñimiento idiopático crónico son condiciones patológicas que pueden provocar una gran cantidad de incomodidad intestinal y malestar pero a diferencia de las enfermedades de EII tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, el SII no provoca la grave inflamación o cambios en el tejido intestinal y no se cree que aumente el riesgo de cáncer colorrectal. En el pasado, la enfermedad inflamatoria del intestino (EII) , enfermedad celiaca y síndrome del intestino irritable (SII) se consideraron trastornos completamente

separados. Ahora, con la descripción de la inflamación, aunque de grado bajo, en SII y del solapamiento sintomático entre SII y enfermedad celiaca, este argumento se ha puesto en cuestión. La gastroenteritis bacteriana aguda es el factor de riesgo más fuerte identificado hasta la fecha para el desarrollo posterior del síndrome de intestino irritable postinfeccioso (SII-PI) . Los factores de riesgo clínicos incluyen enfermedad aguda prolongada y la ausencia de vómitos. Una susceptibilidad determinada genéticamente a estímulos inflamatorios también puede ser un factor de riesgo para el síndrome del intestino irritable. La patofisiología subyacente indica aumento de la permeabilidad intestinal e inflamación de grado bajo, así como movilidad y sensibilidad visceral alteradas (27) . Por lo tanto, el SII se considera ahora una EII de grado bajo.

La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) es un modulador clave de la función intestinal y se sabe que desempeña un papel importante en la patofisiología del SII. Se ha mostrado que la actividad de 5-HT está regulada por GMPc (28) . Estudios recientes han mostrado mejoras medibles en pacientes con SII tratados con inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos y agentes serotoninérgicos (alosetron, tegaserod) (29, 30) . La mayoría del contenido de serotonina en el cuerpo se encuentra en el intestino y no en el sistema nervioso central. Este hecho plantea la cuestión de si la modulación de la acción de serotonina en el intestino podría influir en el SII u otros síntomas del intestino funcionales. Recientemente, se ha sugerido que la inflamación de la mucosa desempeña un papel fundamental en la patofisiología del SII (31) . Por lo tanto, se cree que el agonista de GC-C también podría ser útil en el tratamiento de SII.

La diabetes mellitus (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de defectos en la secreción de insulina, acción de insulina, o ambos. La hiperglucemia crónica de la diabetes está asociada con daño a largo plazo, disfunción e insuficiencia de diversos órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos. Factores de riesgo bien conocidos de la DM de tipo 2 son el historial familiar, obesidad, edad, raza, prediabetes [glucosa en ayunas alterada (IFG) y/o tolerancia a la glucosa alterada (IGT) ], DM gestacional, y síndrome de ovario poliquístico. Algunos estudios previos han evaluado posibles relaciones entre la resistencia a insulina y la serotonina (32) . Las investigaciones sobre ratas diabéticas han revelado disfunciones en receptores de serotonina en los intestinos tanto grueso como delgado (33) . Además, se ha indicado una asociación entre la resistencia a insulina... [Seguir leyendo]

1. Un agonista del receptor de guanilato ciclasa que tiene la secuencia de SEC ID Nº: 1, en el que dicha secuencia es un biciclo [4, 12; 7, 15], para su uso en un método para prevenir o tratar la hipercolesterolemia. 5

2. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar una dosis eficaz de inhibidor de una fosfodiesterasa específica de GMPc.

3. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho inhibidor

de fosfodiesterasa dependiente de GMPc se administra bien simultáneamente o bien secuencialmente con dicho agonista del receptor de guanilato ciclasa.

4. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar una dosis eficaz de un fibrato, un agente alterador de lípidos, o un inhibidor de HMG-CoA reductasa. 15

5. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho fibrato, agente alterador de lípidos o inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra bien simultáneamente o bien secuencialmente con dicho agonista del receptor de guanilato ciclasa.

6. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar una dosis eficaz de un agente anti-diabético.

7. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho agente anti-diabético se administra bien simultáneamente o bien secuencialmente con dicho agonista del receptor de 25 guanilato ciclasa.

8. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar una dosis eficaz de un agente anti-obesidad.

9. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho agente anti-obesidad se administra bien simultáneamente o bien secuencialmente con dicho agonista del receptor de guanilato ciclasa.

10. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además administrar un fibrato, un agente alterador de lípidos, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un agente antidiabético o un agente anti-obesidad.

11. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho fibrato, agente alterador de lípidos, inhibidor de HMG-CoA reductasa, agente anti-diabético o agente anti-obesidad

se administra bien simultáneamente o bien secuencialmente con dicho inhibidor de una fosfodiesterasa específica de GMPc.

12. El agonista del receptor de guanilato ciclasa para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho fibrato,

agente alterador de lípidos o inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra a una dosis menor que la convencional 45 para tratar dicha hipercolesterolemia.