Agentes de potenciación del contraste fosforilados hidroxilados.

Un agente de potenciación del contraste que comprende un quelato de hierro que tiene la estructura I y sus sales**Fórmula**

en donde R1 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi,

un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3, y b es 0-4; R2-R7 son independientemente en cada caso hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R1-R7 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3; y en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

Agentes de potenciación del contraste fosforilados hidroxilados Antecedentes

Esta invención se refiere a agentes de potenciación del contraste para usar en la imagenología por resonancia magnética, más en particular a ligandos quelantes de metales y compuestos quelatos de metales en la preparación de dichos agentes de potenciación del contraste.

La imagenología por resonancia magnética (RM) se ha convertido en una herramienta de diagnóstico médico crítica para la salud humana. El uso de agentes de potenciación del contraste de RM en los protocolos de imagenología por RM ha demostrado ser una incorporación valiosa a la técnica mejorando tanto la calidad de las imágenes obtenidas en un procedimiento de imagenología por RM como la eficacia con la que dichas imágenes pueden ser recogidas. Los agentes de potenciación del contraste de RM conocidos tienen una variedad de deficiencias. Por ejemplo, los agentes de potenciación del contraste de RM que contienen quelatos de gadolinio (Gd), aunque no son ellos mismos tóxicos, comprenden el ion gadolinio que en forma iónica libre es tóxico. Los agentes de potenciación del contraste que comprenden quelatos de manganeso (Mn) se pueden someter a disociación del ligando quelante del centro metálico de manganeso que no es deseable. Varios otros quelatos metálicos diferentes pueden servir como agentes de potenciación del contraste de RM, pero con frecuencia son menos eficaces que los quelatos de gadolinio y/o no son eliminados del cuerpo del sujeto con tasas suficientemente altas después del procedimiento de imagenología.

Se ha gastado un esfuerzo e ingenio considerables para reducir la toxicidad latente y controlar la biodistribución de los agentes de potenciación del contraste de RM que comprenden quelatos de gadolinio. Los potenciales agentes de potenciación del contraste de RM deben presentar una buena estabilidad in vivo e in vitro, así como una rápida eliminación del cuerpo después de un procedimiento de imagenología por RM. Los agentes de potenciación del contraste de RM que comprenden un centro de hierro paramagnético son atractivos porque el hierro tiene una bioquímica natural extensa y en gran parte inocua comparada con el gadolinio. Esto ha conducido a un mayor interés por el uso de materiales basados en hierro como agentes de contraste para la imagenología por RM.

Existe una necesidad de agentes de potenciación del contraste que contengan hierro para la imagenología por RM que presenten un rendimiento superior o equivalente a los agentes de potenciación del contraste conocidos, a la vez que proporcionen una o más ventajas adicionales, tales como mejor calidad de la imagen con menores dosificaciones para el paciente, mayor tolerancia para el paciente y seguridad cuando son necesarias dosis mayores y eliminación mejorada del paciente después del procedimiento de imagenología.

Los documentos WO 24/112839, WO 92/4919 y WO 26/2874 describen agentes de potenciación del contraste que contienen hierro para imagenología por RM con sustituyentes fosfonilo e hidroxilo en la cadena principal que contiene nitrógeno.

Breve descripción

En una realización, la presente invención proporciona un agente de potenciación del contraste que comprende un quelato de hierro que tiene la estructura I y sus sales

en donde R1 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3, y b es -4; R-R7 son independientemente en cada caso hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R1-R7 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3; y en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

En otra realización, la presente invención proporciona un agente de potenciación del contraste que tiene la estructura II y sus sales

en donde R1 es Independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo 5 C1-C3, y b es -4; R-R4 son hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3, con la condición de

que al menos uno de R1-R4 es un grupo hidroxi o grupo hidroxialquilo C1-C3; y en donde Q es uno o más contraiones

que equilibran la carga.

En otra realización más, la presente invención proporciona un ligando quelante de metal que tiene la estructura idealizada IX y sus sales

R3

R3

ix

en donde R1 es Independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3, y b es -4; R-R7 son Independientemente en cada caso hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R1-R7 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3.

En otra realización más, la presente invención proporciona un precursor del ligando parcialmente desprotegido XVIII 15 y sus sales

R11 PO(OH)2

R'° R9 °-M'°

PCWk (RlS)/ V XV|J]

en donde con respecto solo a la estructura XVIII, R8 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo

hidroxi protegido, un grupo hidroxialquilo C1-C3, un grupo hidroxialquilo C1-C3 protegido, o un grupo alquilo C1-C3; R9- R11 son independientemente en cada caso hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3, un grupo hidroxialquilo C1-C3 protegido, o un grupo alquilo C1-C3; R14 y R15 son independientemente en cada caso un grupo alquilo C1-C1, un grupo alcoxi C1-C1, o un grupo arilo; M es independientemente en cada caso un B, Si o carbono; c es -3; y d es o 1.

En otra realización más, la presente invención proporciona una formulación médica que comprende un agente de potenciación del contraste que tiene la estructura I y sus sales

en donde R1 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3, y b es -4; R-R7 son independientemente en cada caso hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R1-R7 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3; y en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

En otra realización más, la presente invención proporciona una formulación médica que comprende un agente de potenciación del contraste que tiene la estructura II y sus sales

en donde R1 es independientemente en cada caso un grupo hidroxilo, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3, y b es -4; R2-R4 son hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R1-R4 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3; y en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

Breve descripción de los dibujos

Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor cuando se lea la siguiente descripción detallada con referencia a los dibujos que acompañan, en los que caracteres iguales representan partes ¡guales a lo largo de los dibujos, en donde:

La figura 1 es una representación gráfica de los resultados de un ensayo de oxidación del ácido ascórbico con

O

diferentes quelatos de hierro ([Fe] 3% en moles) según una realización de la Invención.

La figura 2 es una representación gráfica del efecto de la hidroxilación en la unión a proteína del quelato de hierro ([Fe] 1 mM) según una realización de la invención.

La figura 3 es una representación gráfica de la afinidad de unión de los quelatos de hierro ([Fe] 2 mM) al hidroxiapatito de tipo I (HA) según una realización de la invención.

Descripción detallada

En la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a una serie de términos, que se definirán para que tengan los siguientes significados.

Las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito a continuación puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que el suceso ocurre y casos en los que no.

Como se usa en la presente memoria, el término "disolvente" se puede referir a un solo disolvente o a una mezcla de disolventes.

El lenguaje de aproximación, como se usa en la presente memoria a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones, se puede aplicar para modificar cualquier representación cuantitativa que podría variar de forma permisible sin dar como resultado un cambio en la función básica con la que está relacionada. Por consiguiente, un valor modificado... [Seguir leyendo]

1. Un agente de potenciación del contraste que comprende un quelato de hierro que tiene la estructura I y sus sales

en donde R1 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3, y b es -4; R-R7 son independientemente en cada caso hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R1-R7 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3; y en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

2. Un agente de potenciación del contraste que tiene la estructura II y sus sales

en donde R1 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3, y b es -4; R-R4 son hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3O un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R1-R4 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3; y en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

3. El agente de potenciación del contraste según la reivindicación 2, que tiene la estructura III o una de sus sales, IV

o una de sus sales, o V o una de sus sales:

en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga;

en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga;

en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

4. El agente de potenciación del contraste según la reivindicación 2, que tiene la estructura VI o una de sus sales, VII o una de sus sales, u VIII o una de sus sales:

en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga;

o

en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga;

O

en donde Q es uno o más contraiones que equilibran la carga.

5. El agente de potenciación del contraste según cualquier reivindicación precedente que es un racemato, un

solo enantiómero, una composición enantioméricametne enriquecida, o una mezcla de diastereoisómeros.

6. Un ligando quelante de metal que tiene la estructura idealizada XIII y sus sales

en donde R1 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C3, o un grupo alquilo 1 C1-C3, y b es -4; R-R4 son hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3O un grupo alquilo C1-C3, con la condición de

que al menos uno de R1-R4 es un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo C1-C3.

7. El ligando quelante de metal según la reivindicación 6, que tiene la estructura Idealizada XIV o una de sus sales, XV o una de sus sales, XVI o una de sus sales, o XVII o una de sus sales;

8. Una formulación médica que comprende un agente de potenciación del contraste como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Un precursor de ligando protegido que tiene la estructura XX

xx

en donde R8 es independientemente en cada caso un grupo hidroxi protegido, un grupo hidroxialquilo C1-C3 protegido, o un grupo alquilo C1-C3, y b es -4; R9-R11 son independientemente en cada caso hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 protegido, o un grupo alquilo C1-C3, con la condición de que al menos uno de R8-R11 es un grupo 5 hidroxi protegido o un grupo hidroxialquilo C1-C3 protegido; y R12 y R13 son independientemente en cada caso un grupo protector seleccionado del grupo que consiste en radicales alifáticos C1-C3, radicales cicloal¡fóticos C3-C3 y radicales aromáticos C2-C3-

1. El precursor de ligando protegido según la reivindicación 9, en donde R12 es independientemente en cada caso un grupo etilo, un grupo tricloroetilo, un grupo beta-cianoetilo, un grupo trimetilsililetilo o un grupo butilo terciario.

11. El precursor de ligando protegido según la reivindicación 9, que tiene la estructura XXI

ch3

XXI.

12. El precursor de ligando protegido según la reivindicación 9, que tiene la estructura XXII

XXII.

13. El precursor de ligando protegido según la reivindicación 9, que es un racemato, un enantiómero individual, una 15 composición enantioméricamente enriquecida, o una mezcla de diastereoisómeros.

14. Un método de imagenología del cuerpo humano o animal por imagenología de resonancia magnética, en donde a dicho ser humano o animal se le ha administrado previamente un agente de contraste como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.