Vacuna contra la tuberculosis y método de uso de la misma.

Una composición farmacéutica que comprende Mycobacterium tuberculosis (M.

tb) inactivada completa, en la que dicha composición está formulada para una administración intranasal, mucosal o intrapulmonar a un hospedador mamífero, y en la que dicha composición comprende una dosis inmunológicamente protectora cuando es administrada a dicho hospedador, y en la que dicha M. tb está inactivada con irradiación.

Vacuna contra la tuberculosis y método de uso de la misma Campo de la invención

La invención se refiere a una vacuna frente a la tuberculosis, y más particularmente a una vacuna que usa Mycobacterium tuberculosis inactivada completa formulada para una administración pulmonar y mucosal.

Antecedentes de la invención

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) infecta a un tercio de la población humana mundial1. La vacuna habitual contra la tuberculosis (TB), conocida como vacuna BCG, es administrada a los recién nacidos en los países en desarrollo. Aunque esta vacuna protege frente a la TB meníngea y diseminada en niños, no consigue proteger adecuadamente frente al establecimiento de una TB latente con una reactivación de la enfermedad pulmonar en la vida adulta2. Además, se ha informado de que la eficacia de la BCG disminuye durante un periodo de 1 - 15 años3. El tipo más habitual de enfermedad por tuberculosis es la pulmonar, y la transmisión se produce a través de las gotitas en aerosol expulsadas durante la tos. Por lo tanto, a pesar de la alta prevalencia de la vacunación con BCG, la carga de morbilidad no ha disminuido. Ahora existen pruebas que apoyan que los linajes micobacterianos de M. tb pueden haberse adaptado a las mutaciones en los antígenos comunes a ambas M. tb y BCG4 5. Además, algunos estudios recientes sugieren que la BCG administrada por vía parenteral puede no conseguir la inducción de las respuestas inmunitarias de los linfocitos T en la mucosa pulmonar, lo que puede ser crítico para la protección frente a la enfermedad pulmonar67. Dadas estas razones, es imperativa una nueva vacuna para disminuir la prevalencia de la TB en todo el mundo.

El documento WO /47225 se refiere a una composición que comprende un adyuvante y micobacterias que son inactivadas por calor o con formalina para la elaboración de una vacuna mucosal.

Sumario de la invención

La invención proporciona una vacuna para la prevención y/o el tratamiento de la tuberculosis. La invención puede ser utilizada con diversas estrategias de vacunación: profilácticamente, administrada antes de la infección para prevenir una infección por M. tb, o después de la exposición para eliminar o contener la TB latente y prevenir la reactivación. Puede usarse para sustituir a la BCG y/o como refuerzo de la BCG en pacientes que ya han recibido la BCG o cualquier otra subunidad inmunoestimulante de la TB.

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende Mycobacterium tuberculosis (M. tb) inactivada completa, en la que la composición está formulada para su administración intranasal, mucosal o intrapulmonar a un hospedador mamífero, y en la que la composición comprende una dosis inmunológicamente protectora cuando es administrada al hospedador, y en la que dicha M. tb está inactivada con irradiación.

En algunas formas de realización, están inactivadas al menos el 9 % de las células de Mycobacterium spp., por ejemplo, el 95 %, el 98 %, el 99 % o el 1 % de las células de Mycobacterium spp. Cuando el sujeto es un ser humano, preferiblemente están inactivadas el 1 % de las células de Mycobacterium spp.

Preferiblemente la irradiación es con irradiación gamma.

La composición farmacéutica puede incluir opcionalmente un adyuvante para mejorar la respuesta inmunitaria en el hospedador.

La composición farmacéutica puede incluir opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, o proporcionarse liofilizada.

En algunas formas de realización, la composición farmacéutica está formulada para su administración intranasal en el hospedador.

Además, la composición farmacéutica se proporciona en forma de un aerosol o de un envase con pulverizador.

En una forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye Mycobacterium spp. irradiada con gamma que está formulada para su administración intranasal o intrapulmonar a un hospedador mamífero y que confiere una dosis inmunológicamente protectora cuando es administrada al hospedador, por ejemplo, a un ser humano.

En algunas formas de realización, la composición farmacéutica es administrada a través de un dispositivo configurado para una administración nasal o pulmonar.

En otro aspecto adicional más, la invención proporciona un método para la preparación de una vacuna para el tratamiento de una infección por Mycobacterium, que comprende la formulación de una dosis inmunológicamente protectora de una Mycobacterium tuberculosis inactivada completa para su administración intranasal o pulmonar a un hospedador mamífero.

En algunas formas de realización, el método incluye el ensayo de la vacuna en un modelo animal no humano de tuberculosis. El modelo animal puede ser, por ejemplo, un ratón, una cobaya, un conejo, un bóvido o un primate no humano.

Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado al comprendido habitualmente por el experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque en la práctica o el ensayo de la presente invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento, los métodos y los materiales adecuados se describen a continuación. Además, los materiales, los métodos y los ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

Una vacuna de acuerdo con la invención se prepara mediante el uso de Mycobacterium tuberculosis inactivada que después se formula para una administración pulmonar y mucosal a un sujeto. Se postula que cuando se administra la micobacteria inactivada en el pulmón o la mucosa / mucosa nasal de un sujeto, desencadena una respuesta inmunitaria mucho más potente de la que se ha observado con las vacunas de Tb previamente descritas.

La investigación en modelos murinos de gripe sugiere que las células inmunitarias pulmonares permanecen localizadas, y únicamente unos pocos linfocitos B y T migran sistémicamente8'9.

La investigación demuestra que los linfocitos T clave CD8 específicos de la gripe pueden permanecer bloqueados en un circuito semiaislado en el tórax, sin alcanzar apenas el torrente sanguíneo ni los tejidos linfáticos periféricos, sino más bien circular entre la mucosa respiratoria y los nodulos linfáticos locales. Zammit y col. sugieren que una razón puede ser la especial anatomía del drenaje linfático pulmonar8. Las células que entran en el conducto torácico desde los nodulos pulmonares locales son suministradas al pulmón a través de la sangre arterial pulmonar. Algunas pueden pasar a la circulación sistémica, pero las células activadas tienden a adherirse al endotelio vascular y moverse del nuevo hacia el pulmón, manteniendo por tanto las células en el sitio de la infección. Desde aquí, las células se mueven de nuevo a los nodulos locales, donde vuelven a encontrarse con el antígeno. De hecho, se ha averiguado en el modelo murino de TB que los linfocitos T de memoria específicos del antígeno vuelven preferiblemente de nuevo al sitio de vacunación, y que la ubicación de los linfocitos T en las vías respiratorias en el momento de la infección es importante 1-11.

Aplicando estos hallazgos a la actual invención, por lo tanto, para que una vacuna contra la TB tenga éxito provocando una respuesta inmunitaria protectora en el sistema de las mucosas pulmonar y respiratoria, estimula preferiblemente directamente las células presentadoras del antígeno del epitelio respiratorio. La invención consigue esto mediante la administración de una micobacteria irradiada directamente en la interfase pulmonar y mucosal.

Un estudio publicado en 1968 no notificaba efectos adversos cuando se administraba una BCG aerogénica a 439 niños12. En especies animales experimentales, la administración en aerosol o intratraqueal de la BCG tenía una eficacia variable, desde una protección superior a la de la inoculación parenteral en primates13, ganado14, cobayas151 y ratones16171819, hasta ninguna ventaja aparente con respecto a la vía subcutánea en otros estudios2. Otros estudios mostraron que la respuesta inmunitaria dependía de la dosis inicial inoculada de BCG12 21.

Recientemente, diversos grupos de investigación han publicado datos sobre el uso de vacunas mucosales de subunidad de M tb como refuerzo cuando se administraban varias semanas después de una inmunización primaria en el modelo murino. Los hallazgos de Goonetilleke y col. apoyan la importancia de las propiedades... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende Mycobacterium tuberculosis (M. tb) inactivada completa, en la que dicha composición está formulada para una administración intranasal, mucosal o intrapulmonar a un hospedador mamífero, y en la que dicha composición comprende una dosis inmunológicamente protectora cuando es administrada a dicho hospedador, y en la que dicha M. tb está inactivada con irradiación.

2. Una composición que comprende M. tb inactivada completa para su uso en la vacunación de un mamífero frente a la Tuberculosis (TB), en la que dicha vacunación de dicho mamífero es intranasal o intrapulmonar, y en la que dicha composición comprende una dosis inmunológicamente protectora cuando es administrada a dicho hospedador, y en la que dicha M. tb está inactivada con irradiación.

3. La composición de la reivindicación 1 o la composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el 1 % de dichas M. tb están inactivadas.

4. La composición de la reivindicación 1 o la composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha irradiación es una radiación gamma.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o la composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende adicionalmente lisados de células de Mycobacterium.

6. La composición de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un adyuvante para mejorar la respuesta inmunitaria en dicho hospedador.

7. La composición de la reivindicación 1 o la composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición está liofilizada.

9. Un aerosol o un envase de pulverizador que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 1.

1. La composición de la reivindicación 7 o la composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicha composición es para su uso profiláctico o terapéutico en dicho mamífero.

11. Un método para la preparación de una composición farmacéutica, que comprende la formulación de una dosis inmunológicamente protectora de una M. tb inactivada completa para su administración intranasal o pulmonar a un hospedador mamífero, y en el que dichas M. tb están inactivadas por irradiación.

12. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un adyuvante para mejorar la respuesta inmunitaria en dicho hospedador sin provocar una inflamación debilitante.

13. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso simultáneo o secuencial con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG).

14. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,3 - 8 o 1, o la composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 5, 7, 1, 12 o 13, el envase de pulverizador de aerosol de acuerdo con la reivindicación 9, o el método de acuerdo con la reivindicación 11, en los que la dosis de M. tb es de entre ,1 y 5 microgramos.

15. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 14, o la composición para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 12 o 13, el envase de pulverizador de aerosol de acuerdo con la reivindicación 9 o 14, o el método de acuerdo con la reivindicación 11 o 14, en los que la composición se proporciona liofilizada.

16. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,3 - 8, 1, 14 o 15 o la composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 5, 7, 1, 12, 13, 14 o 15, el envase de pulverizador de aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9, 14 o 15, o el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11, 14 o 15, en los que el mamífero es un ser humano.