Utilización de compuestos de urea para luchar contra los signos del envejecimiento cutáneo.

Utilización no terapéutica de al menos un compuesto de fórmula (I) siguiente

en la que:

R1, R2, R3 y R4 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo hidroxialquilo de C2-C6 que puede contener de 1 a 5 grupos hidroxilos, o al menos uno de los radicales R1 a R4 representan un grupo hidroxialquilo, así como sus sales, sus solvatos, y sus isómeros, como agente para reducir las pigmentaciones actínicas, estando el compuesto de fórmula I en una composición cosmética que contiene un medio fisiológicamente aceptable.

Utilización de compuestos de urea para luchar contra los signos del envejecimiento cutáneo La presente invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto de urea hidroxilado para luchar contra los signos particulares del envejecimiento de la piel y de las mucosas.

Las mujeres, incluso los hombres, tienden actualmente a querer parecer jóvenes el mayor tiempo posible y buscan, por consiguiente, atenuar las marcas del envejecimiento de la piel, que se traducen en particular por unas arrugas y patas de gallo, un adelgazamiento de la epidermis y/o un aspecto de la piel flácida y marchita. En este sentido, la publicidad y la moda presentan productos destinados a conservar el mayor tiempo posible una piel radiante y sin arrugas, síntomas de una piel joven, tanto más cuanto que el aspecto físico actúa sobre el psiquismo y/o la moral.

La piel humana está constituida de dos compartimentos, uno superficial, la epidermis, y otro profundo, la dermis que interactúan. La epidermis humana natural está compuesta principalmente de tres tipos de células que son los queratinocitos, muy mayoritarios, los melanocitos y las células de Langerhans. Cada uno de estos tipos celulares contribuye, debido a sus funciones propias, al papel esencial desempeñado en el organismo por la piel, en particular el papel de protección del organismo de las agresiones externas denominada "función barrera". La epidermis está convencionalmente dividida en una capa basal de queratinocitos que constituye la capa germinativa de la epidermis, una capa denominada espinosa constituida de varias capas de células poliédricas dispuestas sobre las capas germinativas, de una a tres capas denominadas granulosas constituidas de células aplanadas que contienen unas inclusiones citoplásmicas distintas, los gránulos de queratohialina y finalmente la capa córnea (o stratum corneum) , constituida de un conjunto de capas de queratinocitos en la fase terminal de su diferenciación denominados corneocitos. Los corneocitos son unas células anucleadas principalmente constituidas de una material fibrosa que contiene unas citoqueratinas, rodeada de una envoltura córnea.

La dermis proporciona a la epidermis un soporte sólido. Es también su elemento nutricio. Está principalmente constituida de fibroblastos y de una matriz extracelular compuesta mayoritariamente de colágeno, de elastina y de una sustancia, denominada sustancia fundamental. Estos componentes son sintetizados por los fibroblastos. También se encuentran en ella unos leucocitos, unos mastocitos o también unos macrófagos tisulares. Está igualmente atravesada por vasos sanguíneos y fibras nerviosas. La cohesión entre la epidermis y la dermis está asegurada por la unión dermo-epidérmica.

Hay permanentemente en la epidermis una producción de nuevos queratinocitos para compensar la pérdida continua de células epidérmicas a nivel de la capa córnea.

Sin embargo, durante el envejecimiento, la proliferación y la diferenciación epidérmica pueden ser perturbadas de manera fisiológica, y se puede observar una tendencia al desequilibrio entre estos dos mecanismos.

Además, se ha demostrado un declive del sistema proteasoma con la edad (Friguet et al., 2002, Scientific World Journal) . Esto puede estar en parte relacionado a una acumulación de proteínas oxidadas, por lo tanto a una disfunción celular (Dunlop, Rodgers et al. 2002; Szweda, Friguet et al. 2002) . Para subsanar esta deficiencia, sería por lo tanto deseable una estimulación de las actividades.

Se ha avanzado que la reserva de aminoácidos libres del estrato córneo disminuía con el estado de sequedad cutánea (Tanaka, Okada et al. 1998) que está amplificado en las pieles maduras. Estos aminoácidos tienen como origen la proteolisis de la filagrina. Se puede por lo tanto naturalmente compensar esta deficiencia de proteolisis de la filagrina por una estimulación de las actividades proteásicas de degradación de esta proteína.

Finalmente, la maduración de la EC (envoltura córnea) que puede ser alterada con la edad está bajo el control de actividades transglutaminasas en sí mismas activadas por una proteolisis de un precursor; la activación de proteasas implicadas en este proceso sería por lo tanto útil.

Por lo tanto, es siempre deseable disponer de nuevos medios para luchar contra uno o más de estos fenómenos a fin de prevenir, retrasar o disminuir los signos relacionados con el envejecimiento de la piel o de las mucosas.

De manera inesperada, se ha encontrado que unos derivados de la urea presentan una actividad de estimulación de las proteasas de la piel.

Es por ello que la presente invención tiene por objeto la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) siguiente

** (Ver fórmula) **

en la que:

R1, R2, R3 y R4 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo hidroxialquilo de C2-C6 que puede contener de 1 a 5 grupos hidroxilos, o al menos uno de los radicales R1 a R4 representan un grupo hidroxialquilo, así como sus sales, sus solvatos, y sus isómeros, en una composición que contiene un medio fisiológicamente aceptable, como agente para prevenir y/o disminuir los signos del envejecimiento de la piel y/o de las mucosas.

Los compuestos de fórmula (I) , sus sales, sus solvatos y/o sus isómeros serán en particular útiles como agente para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones actínicas.

Para los compuestos de fórmula (I) :

- preferentemente R1 designa un grupo hidroxialquilo de C2-C6 y R2, R3, R4 designan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4;

- preferiblemente R1 designa un grupo hidroxialquilo de C2-C6 que comprende de 1 a 5 grupos hidroxilos, en particular 1 grupo hidroxilo, y R2, R3, R4 designan un átomo de hidrógeno;

- más preferiblemente, R1 designa un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que comprende 1 grupo hidroxilo y R2, R3, R4 designan un átomo de hidrógeno.

Entre los grupos alquilo, se pueden citar los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo y terc-butilo.

Entre los grupos hidroxialquilo, se prefieren los que contienen un solo grupo hidroxilo y en particular los grupos hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo e hidroxihexilo.

Entre las sales, se pueden citar las sales de ácidos minerales, tales como el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhírico, el ácido fosfórico, el ácido bórico. Se pueden citar también las sales de ácidos orgánicos, que pueden comprender uno o varios grupos ácidos carboxílico, sulfónico o fosfónico. Puede tratarse de ácidos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos o también de ácidos aromáticos.

Estos ácidos pueden comprender, además, uno o varios heteroátomos seleccionados entre O y N, por ejemplo en forma de grupos hidroxilo. Se pueden citar en particular el ácido propiónico, el ácido acético, el ácido tereftálico, el ácido cítrico y el ácido tártrico.

Por solvato, se entiende una mezcla estequimétrica de dicho compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de agua o de disolvente orgánico, siendo tal mezcla procedente de la síntesis del compuesto de fórmula (I) .

Como compuestos de fórmula (I) preferidos, se pueden citar la N- (2-hidroxietil) -urea; la N- (2-hidroxipropil) -urea; la N (3-hidroxipropil) -urea; la N- (2, 3-dihidroxipropil) -urea; la N- (2, 3, 4, 5, 6-pentahidroxihexil) -urea; la N-metil-N- (1, 3, 4, 5, 6pentahidroxi-2-hexil) -urea; la N-metil-N'- (1-hidroxi-2-metil-2-propil) -urea; la N- (1-hidroxi-2-metil-2-propil) -urea; la N (1, 3-dihidroxi-2-propil) -urea; la N- (tris-hidroximetil-metil) -urea; la N-etil-N'- (2-hidroxietil) -urea; la N, N-bis- (2hidroxietil) -urea; la N, N'-bis- (2-hidroxietil) -urea; la N, N-bis- (2-hidroxipropil) -urea; la N, N'-Bis- (2-hidroxipropil) -urea; la N, N-Bis- (2-hidroxietil) -N'-propil-urea; la N, N-Bis- (2-hidroxipropil) -N'- (2-hidroxietil) -urea; la N-terc-Butil-N'- (2 (hidroxietil) -N'- (2- (hidroxipropil) -urea; la N- (1, 3-dihidroxi-2-propil) -N'- (2-hidroxietil) -urea; la N, N-Bis- (2-hidroxietil) N', N'-dimetil-urea; la N, N, N', N'-tetrakis- (2-hidroxietil) -urea; la N', N'-Bis- (2-hidroxietil) -N', N'-bis- (2-hidroxipropil) -urea; y sus mezclas.

Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) es la N- (2-hidroxietil) -urea.

Los compuestos de fórmula (I) son unos compuestos conocidos y descritos en particular en la solicitud DE-A2703185. Entre estos, la N (2-hidroxietil) -urea está además disponible en el comercio, en forma... [Seguir leyendo]

1. Utilización no terapéutica de al menos un compuesto de fórmula (I) siguiente

** (Ver fórmula) **

en la que:

R1, R2, R3 y R4 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo hidroxialquilo de C2-C6 que puede contener de 1 a 5 grupos hidroxilos, o al menos uno de los radicales R1 a R4 representan un grupo hidroxialquilo, así como sus sales, sus solvatos, y sus isómeros, como agente para reducir las pigmentaciones actínicas, estando el compuesto de fórmula I en una composición cosmética que contiene un medio fisiológicamente aceptable.

2. Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizada por que en la fórmula (I) R1 designa un grupo hidroxialquilo de C2-C6 y R2, R3, R4 designan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4.

3. Utilización según una al menos de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por que R1 designa un grupo hidroxialquilo de C2-C6 que comprende de 1 a 5 grupos hidroxilos, y R2, R3, R4 designan un átomo de hidrógeno.

4. Utilización según una al menos de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que en la fórmula (I) R1 designa un grupo hidroxialquilo de C2-C6 que comprende 1 grupo hidroxilo.

5. Utilización según una al menos de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que en la fórmula (I) R1 designa un grupo hidroxialquilo de C2-C4 que comprende 1 grupo hidroxilo, y R2, R3, R4 designan un átomo de hidrógeno.

6. Utilización según una al menos de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre la N- (2-hidroxietil) -urea; la N- (2-hidroxipropil) -urea; la N- (3-hidroxipropil) -urea; la N- (2, 3dihidroxipropil) -urea; la N- (2, 3, 4, 5, 6-pentahidroxihexil) -urea; la N-metil-N- (1, 3, 4, 5, 6-pentahidroxi-2-hexil) -urea; la Nmetil-N'- (1-hidroxi-2-metil-2-propil) -urea; la N- (1-hidroxi-2-metil-2-propil) -urea; la N- (1, 3-dihidroxi-2-propil) -urea; la N (tris-hidroximetil-metil) -urea; la N-etil-N'- (2-hidroxietil) -urea; la N, N-bis- (2-hidroxietil) -urea; la N, N'-bis- (2-hidroxietil) urea; la N, N-bis- (2-hidroxipropil) -urea; la N, N'-Bis- (2-hidroxipropil) -urea; la N, N-Bis- (2-hidroxietil) -N'-propil-urea; la N, N-Bis- (2-hidroxipropil) -N'- (2-hidroxietil) -urea; la N-terc-Butil-N'- (2- (hidroxietil) -N'- (2- (hidroxipropil) -urea; la N- (1, 3dihidroxi-2-propil) -N'- (2-hidroxietil) -urea; la N, N-Bis- (2-hidroxietil) -N', N'-dimetil-urea; la N, N, N', N'-tetrakis- (2hidroxietil) -urea; la N', N'-Bis- (2-hidroxietil) -N', N'-bis- (2-hidroxipropil) -urea; y sus mezclas.

7. Utilización según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) es la N- (2-hidroxietil) -urea.

8. Utilización no terapéutica de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una al menos de las reivindicaciones 1 a 7, como agente para estimular la actividad de al menos una enzima proteolitica del estrato córneo seleccionada del grupo que comprende:

* unas proteasas de serina tales como SCCE, SCTE, la matriptasa MT-SP1, las "proprotein convertasas" o la PEP1 ("profilaggrin endoproteinasa 1") ;

* unas proteasas de ácido aspártico tales como las catepsina D, E o la SASPasa;

* unas proteasas de cisteína tal como las catepsina B, H, L, L2, las calpaínas o la caspasa 14;

* unas metaloproteasas tal como la MMP19 o las carboxipeptidasas.

9. Utilización según una al menos de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que la composición es una composición cosmética para la aplicación tópica sobre la piel y/o las mucosas.

10. Utilización no terapéutica de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una al menos de las reivindicaciones 1 a 7, como agente para regular la diferenciación epidérmica en una piel madura.

11. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) inhibe la disminución de la cantidad de aminoácidos libres en el estrato córneo relacionada con la edad.

12. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) disminuye la acumulación de proteínas anormales relacionadas con el envejecimiento.