Usos terapéuticos de gelsolina en insuficiencia renal.

El uso de gelsolina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia renal crónica,

en el que el nivel de gelsolina en un sujeto con insuficiencia renal se eleva por encima de un valor predeterminado.

Usos terapéuticos de gelsolina en insuficiencia renal CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a usos de diagnóstico y terapéuticos de gelsolina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hemodiálisis crónica (HD) ha reducido drásticamente la mortalidad aguda de enfermedad renal de etapa terminal (ESRD). No obstante, los pacientes con insuficiencia renal crónica que sufren HD todavía mueren a una tasa marcadamente acelerada. Este resultado adverso aparece de forma temprana, ocurriendo la muerte mucho más rápidamente que en poblaciones de control de edad similar dentro del año de iniciar la diálisis, y las causas más frecuentes de muerte son sucesos cardiovasculares e infecciones agudas 1-3 Los pacientes con insuficiencia renal crónica muestran manifestaciones de lesión tisular difusa, inflamación crónica, pérdida de masa muscular e hipoalbuminemia, y malnutrición severa, y todos ellos se han relacionado fuertemente con resultados adversos 4 8 La patogénesis que media la conexión entre la suma de estas condiciones subyacentes y la mortalidad acelerada es esencialmente desconocida. De este modo, la investigación de nuevos biomarcadores que pueden identificar de forma fiable esos pacientes con ESRD y/o HD con riesgo incrementado de muerte prematura, y especialmente esos marcadores que están relacionados con terapias potenciales, pueden tener un impacto clínico significativo a la hora de mejorar los resultados de esta población de otro modo desafortunada.

El documento WO 91/1577 describe un método para el tratamiento de trastornos relacionados con la actina, tales como ARDS, necrosis hepática fulminante, insuficiencia renal aguda, lesión muscular y trastornos caracterizados de otro modo por elevaciones transitorias del BUN y niveles de creatinina. El método implica la administración de cantidades eficaces de fragmentos que se unen a actina, tales como gelsolina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere al uso de gelsolina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia renal crónica, en el que el nivel de gelsolina en un sujeto con insuficiencia renal está elevado por encima de un valor predeterminado.

La gelsolina plasmática (pGSN) es un marcador sensible de lesión tisular con fuertes relaciones con el estado nutrlclonal, Inflamación, y masa muscular, y de forma importante, con utilidad terapéutica posible 9-12 pGSN es la vahante extracelular de una proteína, codificada en el cromosoma 9 humano, con ¡soformas celulares y segregadas desplegadas por ayuste de ARNm alternativo 13 La gelsolina celular (cGSN) es un mediador expresado ampliamente del cambio de forma y movilidad celulares a través de su función de unión a filamentos de actina regulada 14 La gelsolina plasmática es una proteína plasmática abundante que circula en Individuos sanos a una concentración promedio de 25 mg/l 14 cGSN y pGSN son idénticas en estructura primaria y con respecto a funciones bioquímicas in vitro, excepto que pGSN contiene 25 aminoácidos adicionales en su término amino, y tiene una secuencia señal procesada responsable de su secreción 13 Muchos tipos de células segregan pGSN, aunque el órgano del cuerpo más voluminoso, el músculo estriado, da cuenta de la mayoría de la producción de pGSN. La secuencia de aminoácidos de pGSN está muy conservada entre especies, y no se han descrito anticuerpos anti- pGSN no humanos 15

Diversas afecciones asociadas con lesión tisular aguda dan como resultado reducciones en la concentración circulante de pGSN; la disminución en los niveles es proporcional al grado de lesión, y los grados críticos de reducción de pGSN están asociados con resultados adversos, incluyendo la muerte 11,14,16-18 Aunque la exposición de la actina citoplásmica al entorno extracelular debido a la destrucción de la membrana en lesión tisular y endotelial es probablemente el mecanismo de agotamiento de pGSN 19, 2, el agotamiento de pGSN también resulta de almacenar una variedad de mediadores inflamatorios circulantes (por ejemplo, factor activante de plaquetas, ácido lisofosfatídico, lipopolisacárido)12,21 que median potencialmente complicaciones adversas.

Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que, en sujetos sometidos a diálisis crónica, los niveles de gelsolina plasmática de valor inicial son bajos, y de que los niveles de gelsolina están relacionados de forma inversa con el riesgo de mortalidad, tal como por causas infecciosas o causas cardíacas. De este modo, en un aspecto, se describe el uso de gelsolina para caracterizar un riesgo de mortalidad en un sujeto con insuficiencia renal, y para monitorizar la eficacia de la terapia. La invención también se basa en el descubrimiento de que, en sujetos sometidos a diálisis crónica, los niveles elevados de actina en plasma están relacionados con riesgo de mortalidad. De este modo, también se describe el uso de actina para caracterizar un riesgo de mortalidad en un sujeto con insuficiencia renal, y para monitorizar la eficacia de la terapia. Una correlación de estas observaciones es que la monitorización de los niveles de gelsolina en plasma y/o los niveles de actina podría ser parte de la estrategia de manejo de insuficiencia renal.

En consecuencia, en un aspecto, se describe un método para caracterizar un riesgo de mortalidad en un sujeto con insuficiencia renal. El método comprende comparar un nivel de gelsolina del sujeto con un valor predeterminado, y

caracterizar el riesgo de mortalidad del sujeto basándose en el nivel de gelsolina en comparación con el nivel predeterminado. Un nivel de gelsolina por debajo del valor predeterminado indica que el sujeto tiene un mayor riesgo de mortalidad. En algunos aspectos, el valor predeterminado es alrededor de 19 nanogramos/microlitro (ng/pl) de plasma. En algunos aspectos, el valor predeterminado es alrededor de 15 ng/pl de plasma. En algunos otros aspectos, el valor predeterminado es alrededor de 12 ng/pl de plasma. En algunos aspectos, un menor nivel de gelsolina indica que el sujeto tiene un mayor riesgo de mortalidad. El método puede comprender además obtener el nivel de gelsolina del sujeto.

También se describe aquí un método para caracterizar un riesgo de mortalidad de un sujeto con Insuficiencia renal. El método comprende comparar un nivel de actlna del sujeto con un valor predeterminado, y caracterizar el riesgo de mortalidad del sujeto basándose en el nivel de actlna en comparación con el valor predeterminado. Un nivel de actlna por encima del valor predeterminado Indica que el sujeto tiene un riesgo de mortalidad Incrementado. En algunos aspectos, el valor predeterminado es alrededor de ,1 microgramos/mllllltro (pg/ml) de plasma. En algunos aspectos, el valor predeterminado es alrededor de ,1 pg/ml de plasma. En algunos aspectos, un mayor nivel de actlna se correlaciona con un mayor riesgo de mortalidad. El método puede comprender además obtener el nivel de actina del sujeto.

También se describe aquí un método para caracterizar un riesgo de mortalidad de un sujeto con insuficiencia renal. El método comprende comparar el nivel de gelsolina del sujeto con un primer valor predeterminado para establecer un primer valor de riesgo, y comparar un nivel de actina del sujeto con un segundo valor predeterminado, para establecer un segundo valor de riesgo. El riesgo de mortalidad del sujeto se caracteriza basándose en la combinación del primer valor de riesgo y del segundo valor de riesgo, en el que la combinación del primer valor de riesgo y el segundo valor de riesgo establece un tercer valor de riesgo, diferente de dichos valores de riesgo primero y segundo. En algunos aspectos, el primer valor predeterminado es alrededor de 19 ng/pl de plasma. En algunos aspectos, el primer valor predeterminado es alrededor de 15 ng/pl de plasma. En otros aspectos, el primer valor predeterminado es alrededor de 12 ng/pl de plasma. En algunos aspectos, el segundo valor predeterminado es alrededor de ,1 pg/ml de plasma. En algunos aspectos, el valor predeterminado es alrededor de ,1 pg/ml de plasma.

El método implica además obtener el nivel de gelsolina del sujeto. En algunos aspectos, el método comprende además obtener el nivel de actina del sujeto.

También se describe aquí un método para evaluar la eficacia de una terapia en un sujeto con insuficiencia renal. El método implica comparar el nivel de gelsolina del sujeto con un valor predeterminado y determinar si el nivel de gelsolina está en o por encima del nivel predeterminado, siendo dicha determinación indicativa de que la terapia es eficaz.

Las etapas del método se pueden repetir para monitorizar los niveles de gelsolina del sujeto a lo largo del tiempo. En algunos aspectos, el valor predeterminado es alrededor de 19... [Seguir leyendo]

1. El uso de gelsolina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia renal crónica, en el que el nivel de gelsolina en un sujeto con insuficiencia renal se eleva por encima de un valor predeterminado.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el valor predeterminado es alrededor de 19 ng/pl de plasma.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el valor predeterminado es alrededor de 15 ng/pl de plasma.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el valor predeterminado es alrededor de 12 ng/pl de plasma.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la gelsolina es gelsolina plasmática (pGSN) o gelsolina citoplásmica (cGSN).

6. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto está en diálisis.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que la diálisis es hemodiálisis o diálisis peritoneal.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene enfermedad renal de etapa terminal.