USO DE ESTERONITRONAS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DEL ICTUS O ACCIDENTE CEREBROVASCULAR, ENFERMEDADES DE ALZHEIMER, PARKINSON Y ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA.

Uso de esteronitronas para el tratamiento y prevención del ictus o accidente cerebrovascular,

enfermedades de alzheimer, parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.

Uso y preparación de esteronitronas con alta permeabilidad a la barrera hematoencefálica, capacidad antioxidante y neuroprotectora, como potenciales fármacos para el tratamiento del ictus o accidente cerebrovascular, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.

Uso de esteronitronas para el tratamiento y prevención del ictus o accidente cerebrovascular, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica

SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCION

La presente invención se enmarca en el sector de la química farmacéutica. Específicamente constituye el objeto de la presente invención el uso de esteronitronas para el tratamiento y prevención del ictus o accidente cerebrovascular, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.

Constituye igualmente un objeto de la presente invención una composición farmacéutica que comprende una o más esteronitronas, así como sus isómeros, hidratos, sales, polimorfos, y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables, junto con excipientes farmacéuticamente apropiados.

ESTADO DE LA TECNICA

Es bien sabido que la oxidación de las membranas celulares lipídicas es uno de los eventos farmacológicos más importantes que tienen lugar durante el ictus, que conduce y se traduce en la muerte del tejido cerebral, y neuronas. Consecuentemente, una de las áreas de investigación más activas para el tratamiento del ictus, se centra en la búsqueda de nuevos agentes permeables de potente capacidad antioxidante y fuerte acción neuroprotectora, capaces de bloquear el diverso tipo de radicales libres oxigenados (ROS), responsables del estrés oxidativo que produce el ictus, una grave patología en rápido aumento en nuestras sociedades avanzadas, para la que no existe un tratamiento eficiente, y que es la cuarta causa de mortalidad después del cáncer, enfermedades coronarias, y Alzheimer. En efecto, la membrana de las neurona es rica en ácidos grasos, poliinsaturados, que son particularmente sensibles a la acción de los ROS, del tipo hidroxilo, peroxilo, y superóxido, en las posiciones adyacentes a dobles enlaces, generando radicales alílicos, muy reactivos, y capaces de producir nuevas reacciones radicálicas en cadena, es decir nuevos radicales más complejos, o interaccionar con metales, como el hierro, para generar nuevos radicales más tóxicos y nocivos aún.

Es por eso que la estrategia contra el ictus basada en el desarrollo de agentes atrapadores y bloqueantes de ROS es un área de permanente interés, y de investigación.

Es en este contexto donde los compuestos orgánicos del tipo nitrona, por su estructura y propiedades, han jugado un papel clave en los últimos treinta años, aunque desgraciadamente su presunta actividad beneficiosa en los numerosos ensayos clínicos a los que se han sometido una amplia gama de las mismas, dista mucho de estar contrastada (Floyd, R. A.; Kopke, R. D. Choi, C. H.; Foster, S. B.; Doblas, S.; Towner, R. A. Nitrones as therapeutics. Free Radie. Biol. Meó. 2008, 45, 1361-1374).

Así, la (Z)-a-fenil-A/-te/f-butilnitrona (PBN) inhibe la oxidación de las lipoproteinas (Kalyanaraman, B.; Joseph, J.; Parthasarathy, S. The spin trap, a-phenyl /V-te/f-butylnitrone, inhibits the oxidative modification of low density lipoprotein FEBS Lett. 1991, 280, 17-20), reduce el daño oxidativo en eritrocitos, la peroxidación de lípidos debido a fenilhidracina, y protege a ratas de la isquemia, y de la toxicidad del MPTP.

La nitrona NXY-059 (Kuroda, S.; Tsuchidate, R.; Smith, M. L.; Maples, K. R.; Siesjo, B. K. Neuroprotective effeets of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in

the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999, 19, 778-787), un excelente atrapador de ROS con capacidad neuroprotectora, pero que ha fracasado repetidamente en ensayos clínicos.

No obstante, los esfuerzos para encontrar la nitrona óptima no han cesado [(a) Goldstein, S.; P. Lestage, P. Chemical and pharmacological aspects of heteroaryl-nitrones. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 1255-1267; (b) Dias, A. G.; Santos, C. E.; Cyrino, F. Z.; Bouskela, E.; Costa, P. R. /V-tenf-Butyl and N-methyl nitrones derived from aromatic aldehydes inhibit macromolecular permeability increase induced by ischemia/reperfusion in hamsters. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3995-3998.

Por otro lado, los esteroides son compuestos orgánicos de reconocida actividad biológica, entre las que cabe destacar su capacidad para actuar como agentes neuroprotectores en los procesos inflamatorios que afectan al sistema nervioso central y se traducen en enfermedades neurológicas, como la isquemia cerebral, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.

Recientemente, se ha descrito la síntesis y evaluación biológica de nuevas nitronas para el tratamiento del ictus (Chioua, M.; Sucunza, D.; Soriano, E.; Hadjipavlou-Litina, D.; Alcázar, A.; Ayuso, I.; Oset-Gasque, M. J.; González, M. P.; Monjas, L.; Rodríguez-Franco, M. I.; Marco-Contelles, J.; Samadi, A. a-Aryl-A/-alkyl Nitrones, as Potential Agents for Stroke Treatment: Synthesis, Theoretical Calculations, Antioxidant, Anti-inflammatory,

Neuroprotective and Brain-Blood Barrier Permeability Properties, J. Med. Chem. 2012, 55, 153-168).

Aunque las nitronas esteroidales son conocidas desde hace años (Barton, D. H. R.; Day, M. J.; Hesse, R. H. A new rearrangement of ketonic nitrones: A convenient alternative to the Beckmann rearrangement. J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 1975, 1764-1767) su actividad farmacológica y posible aplicación en terapias definidas contra enfermedades determinadas, sorprendentemente, apenas si se ha explotado e investigado [(a) Blasig, L. E.; Mertsch, K.; Haseloff, R. F. Nitronyl nitroxides, a novel group of protective agents against oxidative stress in endothelial cells forming the blood-brain-barrier, Neuropharmacology 2002, 43, 1006- 1014; (b) Robinson, A. J.; de Lucca, I.; Drummond, S.; Bosewell, G. A. Steroidal nitrone inhibitors of 5a-reducíase, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4801-4804],

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Tomando como base al actual estado de la técnica antes descrito, se han desarrollado moléculas híbridas que combinan y yuxtaponen un motivo esteroide y otro nitrona, resultando en las nuevas entidades químicas que se han denominado esteronitronas.

Es por tanto un objeto de la presente invención el uso de las esteronitronas de fórmula la-c y sus isómeros geométricos E y Z, con alta permeabilidad a la barrera hematoencefálica, capacidad antioxidante, y neuroprotectora, para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica destinada al tratamiento del ictus o accidente cerebrovascular, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica:

donde

R1 representa independientemente un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, grupos

a-hidroxicetona, a-metilcetona, o hidroxilo, halógeno, éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, amina primaria, secundaria con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no; amina terciaria con dos radicales alquilo C1-C10 sustituido o no;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, 10 hidroxilo, halógeno, éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, amina primaria, secundaria con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no; amina terciaria con dos radicales alquilo C1-C10 sustituido o no, o grupo aciloxi (OCOX), donde X puede ser radical alquilo C1-C10 sustituido o no, fenilo, o anillo aromático sustituido con grupos halógeno, nitro, ciano, amino o éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, anillo heterocíclico de 15 pirrol, piridina, indol, furano, o tiofeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno, o grupo aciloxi (OCOX) donde X puede ser radical alquilo C1-C10 sustituido o no, fenilo, o anillo aromático sustituido con grupos halógeno, nitro, ciano, amino o éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, anillo heterocíclico de pirrol, piridina, indol, furano, o tiofeno, y

R4, un grupo metilo, f-butilo o bencilo.

En un modo de realización particular de la presente invención, aunque no limitante, el compuesto de la familia es: (E)-A/-((8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimetil-17-((R)-6- metilheptan-2-ilo)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-1 /-/-ciclopenta[a]fenantren- 3(2H,6H,10H)-ilideno)metanamina óxido (F2).

En otro modo de realización particular de la invención el compuesto de la familia es: {Z)-N- ((8S,9S, 10R, 13R, 14S, 17R)-10,13-dimetil-17-((R)-6-metilheptan-2-ilo)-

7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-1/-/-ciclopenta[a]fenantren-3(2H,6H,10H)-ilideno) metanamina óxido (F3).

Ambos compuestos se preparan a partir de 4-colesten-3-ona o 5-colesten-3-ona por reacción con /V-metilhidroxilamina, de acuerdo con el esquema:

Constituye igualmente un objeto de la presente invención una composición farmacéutica que comprende uno o más de los productos de formula la, Ib o le, así como sus isómeros, hidratos, sales, polimorfos, y pro-fármacos farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Uso de derivados de esteronitronas de fórmula la-c, y sus isómeros geométricos Ey Z en el doble enlace R4N(0)=C(3),

donde

R1 representa independientemente un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, grupos a-hidroxicetona, a-metilcetona, o hidroxilo, halógeno, éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, amina primaria, secundaria con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no; amina terciaria con dos radicales alquilo C1-C10 sustituido o no;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, hidroxilo, halógeno, éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, amina primaria, secundaria con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no; amina terciaria con dos radicales alquilo C1-C10 sustituido o no, o grupo aciloxi (OCOX), donde X puede ser radical alquilo C1-C10 sustituido o no, fenilo, o anillo aromático sustituido con grupos halógeno, nitro, ciano, amino o éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, anillo heterocíclico de pirrol, piridina, indol, furano, o tiofeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno, o grupo aciloxi (OCOX) donde X puede ser radical alquilo C1-C10 sustituido o no, fenilo, o anillo aromático sustituido con grupos halógeno, nitro, ciano, amino o éter con un radical alquilo C1-C10 sustituido o no, anillo heterocíclico de pirrol, piridina, indol, furano, o tiofeno, y

R4, un grupo metilo, f-butilo o bencilo,

para la preparación de un medicamento o composición farmacéutica destinada al tratamiento del ictus o accidente cerebrovascular, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.

2.- Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto utilizado es (E)-N- ((8S.9S, 10R, 13R, 14S, 17R)-10,13-dimetil-17-((R)-6-metilheptan-2-ilo)-

7.8.9.11.12.13.14.15.16.17- decahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H,6H, 10H)- ilideno)metanamina óxido.

3.- Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es

(Z)-/V-((8S,9S, 10R, 13R, 14S, 17R)-10,13-dimetil-17-((R)-6-metilheptan-2-ilo)-

7.8.9.11.12.13.14.15.16.17- decahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H ,6H, 10H)- ilideno)metanamina óxido.

4.- Composición farmacéutica que comprenden uno o más de los productos de formula la-c, así como sus isómeros, hidratos, sales, polimorfos, y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables, junto con excipientes farmacéuticamente apropiados.