Tratamiento de combinación con fármacos.

Combinación de fármacos que comprende al menos un sistema terapéutico transdérmico (STT) así como al menos una oblea que contiene principio activo,

con la que el/los principio(s) activo(s) contenido(s) se libera(n) en la cavidad bucal, realizándose la reabsorción de principio activo predominantemente a través de la mucosa bucal, conteniendo el/los STT un primer principio activo farmacéutico y conteniendo la(s) oblea(s) el mismo primer principio activo o un segundo u otro principio activo, que es adecuado para la misma indicación que el primer principio activo, y el primer principio activo se selecciona del grupo que comprende analgésicos, broncolíticos, antidiabéticos, vasolidatadores y agentes antiparkinsonianos.

Tratamiento de combinación con fármacos La invención se refiere a un procedimiento para la administración de principios activos farmacéuticos en pacientes que dependen de la administración de estos principios activos, con el objetivo de un tratamiento con fármacos, en particular para la realización de una terapia permanente. La invención se refiere además a combinaciones de fármacos que son adecuados para este procedimiento, así como al uso de principios activos farmacéuticos en los procedimientos terapéuticos mencionados.

En particular, la invención se refiere a un tratamiento de combinación por medio de sistemas terapéuticos transdérmicos y administración simultánea de una o varias obleas para la liberación transmucosa de principio activo en la cavidad bucal.

El tratamiento de combinación de acuerdo con la invención puede usarse de manera especialmente ventajosa para el tratamiento terapéutico de pacientes que requieren una terapia permanente continua durante un espacio de tiempo más largo o un suministro básico con un principio activo farmacéutico, y en los que existe además al inicio o durante la terapia permanente la necesidad de provocar una aparición rápida o acelerada de la acción farmacológica o/y tratar una demanda de principio activo elevada que se produce de manera inesperada y temporal durante la terapia permanente.

Este problema es importante en particular en el tratamiento de dolores fuertes o crónicos (por ejemplo en la terapia contra el dolor de pacientes con tumor) . Según esto, para conseguir un alivio del dolor continuo se realiza una terapia permanente o básica con analgésicos (por ejemplo opioides) , adaptándose la dosis administrada a la intensidad del dolor percibida por el paciente. A este respecto se tiene como objetivo una reducción del dolor suficiente con la evitación de una sobredosificación.

Sin embargo, durante una terapia permanente o básica de este tipo con una dosis de principio activo ajustada individualmente pueden producirse los denominados dolores intercurrentes. Por “dolores intercurrentes” se entiende dolores que se producen entremedias durante o a pesar de una toma continua de agentes contra el dolor según el programa (medicación permanente) y que son de intensidad más fuerte que el dolor tratado con la terapia permanente. Con frecuencia, los dolores intercurrentes tienen una causa desencadenante que puede identificarse y con ello puede evitarse, así por ejemplo movimientos aleatorios, determinadas posturas, contacto o en caso de dolores permanentes en la zona gastrointestinal también determinados alimentos. Para el tratamiento de estos dolores intercurrentes debe poder prescribirse al paciente otro agente contra el dolor, adicionalmente al agente contra el dolor prescrito en el contexto de la terapia básica, en caso del cual se trata generalmente de un preparado de liberación retardada.

La administración transdérmica de fármacos (principios activos farmacéuticos) , en particular por medio de sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) , presenta una serie de ventajas conocidas generales, por ejemplo una liberación de principio activo controlada y constante en mucho tiempo, así como la evitación del efecto del “primer paso”. Estas ventajas van acompañadas sin embargo con frecuencia como desventaja de que la absorción de fármacos a través de la piel desde el punto de vista cualitativo como también cuantitativo está limitado y que la reabsorción del principio activo por la piel tras la administración de un STT sobre la piel comienza únicamente con gran retraso temporal.

El experto sabe que la piel no es un órgano de reabsorción, sino más bien tiene el objetivo de impedir la introducción de cuerpos extraños, o sea también de fármacos. Por consiguiente, esta propiedad de la piel es responsable del mencionado retraso temporal de la aparición de la acción. Para este fenómeno se acuñó el término “tiempo muerto”. Por esto se entiende el tiempo que se encuentra entre la primera administración de un fármaco administrable transdérmicamente, por ejemplo un STT, y la primera aparición de una concentración en plasma medible o la primera aparición de la mencionada acción fisiológica del fármaco.

Este “tiempo muerto” es crítico entonces especialmente cuando un fármaco debe administrarse no sólo para el fin de una terapia básica o permanente, es decir durante un espacio de tiempo más largo, sino cuando adicionalmente se requiere aún que la acción de este fármaco deba producirse a ser posible inmediatamente tras la primera administración del fármaco, por ejemplo con la administración de agentes contra el dolor de acción central. En verdad puede eludirse o acortarse el “tiempo muerto” desventajoso debido a que con la primera administración de un STT o en caso de dolores intercurrentes se administra adicionalmente un fármaco con liberación de principio activo rápida, por ejemplo una inyección intravenosa. Sin embargo, una administración combinada de este tipo es problemática, dado que debe realizarse una inyección intravenosa obligatoriamente por un médico. La administración de comprimidos con la administración simultánea de STT no es tampoco útil, dado que también la absorción gastrointestinal de opiáceos comienza sólo de manera retrasada.

La administración de comprimidos tiene además como consecuencia que el principio activo tras el paso gastrointestinal pasa el hígado y en el hígado se metaboliza, es decir se vuelve ineficaz. El experto conoce este

fenómeno como el denominado “efecto de primer paso”. Especialmente con los opiáceos con grupo hidroxilo libre en un anillo aromático de la estructura básica de morfinano (por ejemplo morfina e hidromorfona) comienza rápidamente la reacción química de la fase II, la glucuronidación (conjugación con ácido glucurónico) .

Debido a los inconvenientes descritos anteriormente (aparición retardada de la acción) no es adecuada la administración transdérmica para el tratamiento de dolores que se producen de repente, tales como por ejemplo los dolores intercurrentes. Por tanto se buscaron, simultáneamente con el inicio del desarrollo de la terapia por medio de administración dérmica o transdérmica, procedimientos con los que pueda acortarse el “tiempo muerto” y pueda acelerarse la aparición de la acción.

Una posibilidad para acelerar la absorción de principio activo transdérmica consiste en que el STT administrado sobre la piel se trate con ultrasonidos o mediante desarrollo de calor. Estos procedimientos tienen el inconveniente de que su realización práctica es difícil; por tanto no han prevalecido en la práctica.

Otros procedimientos para elevar la velocidad de reabsorción de fármacos con la administración transdérmica se basan en que el estrato córneo de la piel se elimina o se daña parcialmente mediante tratamiento por láser o mediante adhesión y retirada repetidas de tiras adhesivas (el denominado “stripping, desprendimiento”) . Estos dos procedimientos de tratamiento si bien acortan igualmente el “tiempo muerto”, sin embargo en estos procedimientos es desventajoso que no sólo se facilita la penetración deseada del fármaco, sino también una introducción no deseada de otros componentes del fármaco así como de microorganismos, tales como bacterias, esporas de hongos etc. en el organismo humano. El procedimiento tiene además la desventaja de que el STT debe quitarse para “desprender” la piel. Entre expertos se sabe sin embargo que la retirada de un STT conduce a la pérdida de la fuerza adhesiva, dado que la capa de piel superior que se encuentra en contacto con el adhesivo del STT igualmente se elimina conjuntamente. El documento WO 2004/004681 describe la combinación de un STT con un aerosol. El STT se ocupa de la cobertura de la demanda básica y con el aerosol se administran administraciones en bolo.

Otra vía para mejorar la velocidad de reabsorción dérmica consiste en la aplicación de corriente eléctrica. Este procedimiento conocido por el término iontoforesis no puede usarse sin dolor, tal como sabe el experto médico. Lo mismo se aplica para el denominado parche con puntas; esta forma de un fármaco dérmico se fija en el cuerpo con cánulas que atraviesan la piel. La liberación de principio activo se realiza mediante las cánulas que sirven al mismo tiempo como medios auxiliares de fijación. Es evidente que según esto ya no se trata de administración dérmica o transdérmica en el sentido clásico de la palabra, sino de inyección subcutánea de un fármaco con todos sus inconvenientes conocidos (necesidad de cánulas estériles, ninguna liberación prolongada,... [Seguir leyendo]

1. Combinación de fármacos que comprende al menos un sistema terapéutico transdérmico (STT) así como al menos una oblea que contiene principio activo, con la que el/los principio (s) activo (s) contenido (s) se libera (n) en la cavidad bucal, realizándose la reabsorción de principio activo predominantemente a través de la mucosa bucal, conteniendo el/los STT un primer principio activo farmacéutico y conteniendo la (s) oblea (s) el mismo primer principio activo o un segundo u otro principio activo, que es adecuado para la misma indicación que el primer principio activo, y el primer principio activo se selecciona del grupo que comprende analgésicos, broncolíticos, antidiabéticos, vasolidatadores y agentes antiparkinsonianos.

2. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada por que el mencionado segundo u otro principio activo se selecciona del grupo que comprende analgésicos, broncolíticos, antidiabéticos, vasolidatadores y agentes antiparkinsonianos.

3. Combinación según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que el/los sistema (s) terapéutico (s) transdérmico (s) permite (n) una administración transdérmica sistémica del principio activo contenido en el/los mismo (s) durante un espacio de tiempo de al menos 24 h, preferentemente al menos 48 h.

4. Combinación según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la/las mencionada (s) oblea (s)

es/son adecuada (s) para la administración oral y por que la acción terapéutica comienza a más tardar a los 15 min, preferentemente a más tardar a los 5 min tras la administración oral de una oblea.

5. Combinación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la/las oblea (s) pueden disgregarse en medios acuosos o/y son mucoadhesivas. 25

6. Uso al menos de un principio activo farmacéutico para la preparación de una combinación de fármacos que comprende a) al menos un sistema terapéutico transdérmico (STT) que contiene un primer principio activo farmacéutico del

grupo que contiene analgésicos, broncolíticos, antidiabéticos, vasolidatadores y agentes antiparkinsonianos, así como b) al menos una oblea que contiene el mismo principio activo o un segundo u otro principio activo, que es adecuado para la misma indicación, y con la que el/los principio (s) activo (s) contenido (s) se libera (n) en la cavidad bucal, realizándose la reabsorción de principio activo predominantemente a través de la mucosa bucal,

para el tratamiento de un paciente que depende de la administración de este principio activo para conseguir una terapia permanente o suministro básico.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado por que la combinación es adecuada para el tratamiento de un paciente, en el que - al inicio de una terapia permanente, o durante el espacio de tiempo de una terapia permanente, se requiere una aparición rápida o acelerada de la acción terapéutica; o en el que -durante la mencionada terapia permanente o suministro básico se produce una demanda de principio activo temporalmente elevada.

8. Uso según las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado por que la terapia permanente o el suministro básico se produce mediante aplicación del/de los mencionado (s) sistema (s) terapéutico (s) transdérmico (s) y por que la mencionada demanda de principio activo temporalmente elevada se trata mediante administración de una oblea.

9. Uso según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que la administración de una o varias de las mencionadas obleas se realiza con el inicio o en el mantenimiento de una terapia permanente farmacológica, de manera que se provoca una aparición rápida o acelerada de la acción.

10. Uso según una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado por que el paciente que depende de la 55 administración del/de los mencionado (s) principio (s) activo (s) padece una o varias enfermedades o síntomas que se seleccionan del grupo que comprende dolores crónicos, asma, diabetes, riesgo de infarto de miocardio, deshabituación a la nicotina y enfermedad de Parkinson.

11. Uso según una de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado por que el mencionado principio activo, o al menos 60 uno de los mencionados principios activos, se selecciona del grupo que comprende analgésicos, broncolíticos, antidiabéticos, vasolidatadores, agentes de deshabituación y agentes antiparkinsonianos.