Tetratiomolibdato para usar en el tratamiento de la lesión por isquemia-reperfusión del corazón.

Tetratiomolibdato (TTM), para usar en terapia de lesión por isquemia-reperfusión, en donde la lesión es del corazón.

Tetratiomolibdato para usar en el tratamiento de la lesión por isquemla-reperfuslón del corazón Campo de la invención

Esta invención se refiere a terapia, y en particular al uso de un compuesto de tetratiomolibdato conocido en el tratamiento de pacientes que han sufrido una lesión grave o están en cuidados intensivos.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La materia objeto que no está abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

Antecedentes de la invención

Pruebas experimentales sugieren que la hipotermia puede ser beneficiosa en el choque reduciendo el metabolismo de los órganos y aumentando la tolerancia a la isquemia. Wu et al., J. Trauma 2002; 53:654-62, compararon la hipotermia regional (intestino) y sistémica en la supervivencia en un moldeo de hemorragia en ratas. Encontraron que la inducción de la hipotermia sistémica aumentaba el tiempo de supervivencia 72 h (100%) comparado con la hipotermia regional (25%) y la normotermia (0%). En un estudio de seguimiento, el mismo grupo, en Wu et al., Crit Care Med. 2003; 31:195-202, mostró que se reducía la lesión hepática.

Childs et al., J. Trauma 2005; 58:271-7 muestran que la hipotermia protege frente a la disfunción de la barrera microvascular y la producción de especies de oxígeno reactivas. Ning et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 285:H212-H219, mostraron rendimiento miocárdico mejorado en corazones de conejo aislados sometidos a hipoxia y reoxigenación durante la hipotermia, comparado con controles nomotérmicos. Los que estaban en condiciones hipotérmicas se recuperaron mejor en términos de menor flujo coronario, consumo de oxígeno y presión desarrollada.

En un modelo de roedor de septicemia experimental inducida por ligadura y punción cecal, el tiempo de supervivencia era inversamente proporcionan a la temperatura corporal de 32-42°C; véase L'Her et al., Crit. Care Med. 2006; 34:2621-3. La utilidad de la hipotermia también se ha demostrado clínicamente. La detención circulatoria hipotérmica se usa en algunas formas de cirugía vascular tal como la reparación del arco aórtico para disminuir el metabolismo y proteger contra la isquemia cerebral; véase Haverich y Hagl., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 125:460-2.

En la septicemia humana asociada con el síndrome de dificultad respiratoria agudo, un subgrupo de pacientes se sometió a hipotermia como "último recurso", la hipotermia disminuyó espectacularmente la supervivencia comparado con los pacientes septicémicos normotérmicos (100 frente a 67%); véase Villar y Slutsky, Resuscitation 1993;26:183-92.

El tetratiomolibdato (TTM) se conoce como un agente terapéutico. Brewer et al., Arch. Neurol. 2006; 63:521-7, describen que el TTM de amonio se puede usar para tratar la enfermedad de Wilson, y que mantiene la función neurológica en pacientes que presentan enfermedad neurológica.

Brewer et al., Clin. Cáncer Res. 2000; 6:1-10, describen que el TTM puede ser adecuado en la terapia de la enfermedad metastásica. Su utilidad parece que deriva de su actividad anticobre.

El documento W02004/017957 describe el tetratiomolibdato para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y/o asociadas con la insuficiencia cardiaca, y más en particular, en el tratamiento de la cardiomiopatía isquémica e infarto de miocardio.

Bose Amal K. etl al.: "Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion ¡njury", DIABETES, vol. 54, no. 1, enero 2005 (2005-01), páginas 146-151, describen el péptido 1 análogo al glucagón que protege directamente el corazón frente a la lesión por isquemia/reperfusión.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, el tetratiomolibdato (TTM) se usa en la terapia de la lesión por ¡squemia- reperfusión, en donde la lesión es del corazón. El TTM es útil en terapia donde se desea una temperatura central reducida. Así la terapia es potencialmente beneficiosa, por ejemplo, en casos de choque tales como en determinadas afecciones de lesión por reperfusión (tales como cirugía cardiaca y vascular programada, cirugía que implica la interrupción y restablecimiento del flujo sanguíneo). Este tratamiento se puede aplicar tanto en el hospital como en el camino, p. ej., en una ambulancia. Las aplicaciones clínicas de particular interés son las que rodean las afecciones de lesiones por isquemia-reperfusión tales como durante cirugía de derivación de la arteria coronaria y otros tipos de cirugía a corazón abierto y revascularización después de trombosis coronaria.

Este descubrimiento se basa en un estudio que muestra que, durante la infusión intravenosa de TTM en ratas despiertas, había una reducción del metabolismo que se reflejaba por una disminución del consumo de oxígeno y producción de dióxido de carbono. En particular, se mantenía el nivel consciente en los animales despiertos, de

modo que este efecto no se debía a la sedación. En ratas anestesiadas, la administración de TTM inducía una caída de la temperatura central. Es importante que también se observó que el TTM anula la respuesta hipertérmica a la endotoxina, e incluso causa hipotermia cuando se administran 20 mg/kg en animales con endotoxinemia.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Efectos metabóllcos del TTM. Los datos muestran cambio en el consumo de oxígeno y producción de dióxido de carbono respecto a los valores básales.

Figura 2: Temperatura central al principio y al final de un experimento donde se administró TTM en dosis crecientes cada 20 minutos.

Figura 3: Protocolo para experimentos de endotoxinemia. ETX es endotoxina, TTM es tetratiomolibdato. Fluidos: una mezcla 50:50 de coloide y cristaloide más glucosa. El TTM se diluyó con disolución salina normal y se administró como un bolo con 4 ml/kg.

Figura 4: Temperatura central durante la endotoxinemia. El TTM o vehículo se administró 60 min después de inicio de la endotoxinemia.

Descripción de la invención

El TTM se puede usar como tal o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como hidrocloruros, hidrobromuros, p-toluenosulfonatos, fosfatos, sulfates, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.

Las sales también se pueden formar con basas. Dichas sales incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos tales como sales de magnesio o calcio, y sales de amina orgánica tales como sales de morfollna, piperidina, dlmetllamlna o dietilamina. Una sal particulares el TTM de amonio.

Una dosificación típica es de 2 a 20 mg/kg, administrada una o más veces al día o por infusión continua. El fármaco preferiblemente se administra por vía intravenosa. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular sometida a terapia.

Una composición farmacéutica que contiene el principio activo puede estar en cualquier forma adecuada, por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, polvos o gránulos dispersables, parches transdérmicos o transmucosa, cremas, pomadas o emulsiones.

La composición farmacéutica puede estar en forma de una solución o suspensión acuosa o no acuosa (p. ej. oleaginosa) inyectable estéril. La preparación inyectable estéril también puede ser en una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede usar cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, tienen uso en la preparación de productos inyectables ácidos grasos tales como el ácido oleico. Las suspensiones se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado en otra parte.

Las suspensiones acuosas contienen el principio activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones... [Seguir leyendo]

1.- Tetratiomolibdato (TTM), para usar en terapia de lesión por isquemia-reperfusión, en donde la lesión es del corazón.

2.- TTM que está en forma de una solución o suspensión acuosa o no acuosa Inyectable estéril, en un diluyente o 5 disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, para usar según la reivindicación 1.

3.- TTM para usar según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el sujeto de la terapia se somete a cirugía de derivación de la arteria coronarla.

4.- TTM para usar según la reivindicación 1, en donde el sujeto de la terapia se somete a cirugía a corazón abierto.

5.- TTM para usar según la reivindicación 1, en donde el sujeto de la terapia se somete a revascularización 10 después de trombosis coronaria.

6.- TTM para usar según cualquier reivindicación precedente, en donde el sujeto de la terapia está en cuidados intensivos.

7.- TTM para usar según la reivindicación 1, para administración intravenosa.

8.- TTM para usar según cualquier reivindicación precedente, para administrar por infusión continua con una 15 dosificación de 2 a 20 mg/kg.