Sistemas de red polimérica para dispositivos médicos y métodos de uso.

Un revestimiento para un dispositivo médico para suministrar un agente terapéutico,

comprendiendo el revestimiento una capa que tiene una composición asociada con al menos una porción del dispositivo, en el que la composición comprende el agente terapéutico asociado con un copolímero que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 2500, en el que el copolímero se selecciona del grupo que consiste en poli(metacrilato de hidroxietilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo), poli(metacrilato de hidroxietilo-co-metacrilato de laurilo), poli(monometacrilato de polietilenglicol-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo), poli(metacrilato de heparina-cometacrilato de hidroxietilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo), poli(monometacrilato de glicerol-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo), poli(clorhidrato de metacrilato de amino-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isocianatoetilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) y poli(monometacrilato de metoxi (polietilenglicol)-co-metacrilato de laurilo-co-metacrilato de butilo-co-dimetacrilato de etilenglicol).

Sistemas de red polimérica para dispositivos médicos y métodos de uso Descripción Campo de la invención Las invenciones se refieren, en general, al campo de los revestimientos para dispositivos médicos, y ciertas realizaciones se refieren al suministro de fármacos usando los mismos.

Antecedentes Los dispositivos médicos revestidos, tales como, estents, catéteres, cables guía, injertos vasculares y similares, se usan frecuentemente en numerosos procedimientos médicos. La utilidad de estos dispositivos puede potenciarse mediante materiales terapéuticos, de diagnóstico, lubricantes u otros revestidos sobre el dispositivo que puede suministrarse a o liberarse del dispositivo a un sitio específico dentro del paciente. Con el número de procedimientos médicos que utilizan dispositivos médicos tales como estents y catéteres, sería deseable proporcionar dispositivos médicos revestidos que liberen agentes terapéuticos o de diagnóstico dentro de un paciente de una manera controlada.

Una técnica convencional para introducir un fármaco en un revestimiento de dispositivo médico es aplicar el revestimiento al dispositivo, hinchar el revestimiento en un disolvente en presencia de un fármaco que está disuelto en el disolvente, y retirar el disolvente. El hinchado del revestimiento permite que el fármaco interpenetre en el revestimiento, donde permanece después de que el disolvente se retira.

Sumario de la invención De acuerdo con la invención se proporciona un revestimiento para un dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1.

El revestimiento comprende un agente terapéutico y puede seleccionarse entre el grupo de agentes de acuerdo con la reivindicación 2.

En este documento se exponen técnicas que incluyen cargar un fármaco en un copolímero antes de que la combinación copolímero-fármaco se revista sobre un dispositivo. Este proceso es ventajoso porque el copolímero y el fármaco pueden depositarse en una capa o serie de capas para formar un revestimiento sobre el dispositivo médico. Los revestimientos contactan de forma íntima con el dispositivo para mejorar la adherencia y otras propiedades útiles cuando el dispositivo está implantado. Adicionalmente, los revestimientos se adaptan más convenientemente a procesos de producción que a procesos alternativos tales como moldear una vaina o envolver una vaina alrededor del dispositivo.

Breve descripción de las figuras La Fig. 1 representa en el Cuadro (A) una ilustración de dominios formados por bloques en copolímeros y posibles mecanismos en los Cuadros (B) , (C) y (D) de la asociación o arrastre de fármaco terapéutico. La Fig. 2 muestra ejemplos de unidades monoméricas y también indica la Tg de homopolímeros formados a partir de tales unidades. La Fig. 3 es una vista en sección transversal de una realización de un revestimiento que estaría sobre un dispositivo médico. La Fig. 4 es una vista en sección transversal de una realización alternativa de un revestimiento sobre un dispositivo médico. La Fig. 5 muestra la liberación de un agente terapéutico a partir de una capa, como se describe adicionalmente en el Ejemplo 8. La Fig. 6 muestra la liberación de un agente terapéutico a partir de una capa, como se describe adicionalmente en el Ejemplo 11. La Fig. 7 muestra la liberación de un agente terapéutico a partir de una capa, como se describe adicionalmente en el Ejemplo 13. La Fig. 8 muestra la liberación de un agente terapéutico a partir de una capa, como se describe adicionalmente en el Ejemplo 18. La Fig. 9 muestra la liberación de un agente terapéutico a partir de una capa, como se describe adicionalmente en los Ejemplos 20 y 21.

Descripción detallada Se describen copolímeros que forman asociaciones con agentes terapéuticos de manera que el complejo copolímero-agente puede usarse en las etapas de procesamiento posteriores, por ejemplo, formando una capa sobre un dispositivo médico.

Las realizaciones de este documento incluyen, por ejemplo, copolímeros que tienen bloques que tienen diferentes temperaturas de transición vítrea (Tg) . Los bloques con temperatura de transición vítrea significativamente diferentes típicamente tienen las propiedades químicas que dan como resultado la creación de dominios. Adicionalmente, la asociación de un agente terapéutico con los bloques puede conseguirse con unas Tg que son de al menos aproximadamente 30, 50 o 70º Centígrados (C) diferentes, o dentro de subintervalos de estos intervalos específicos. Además, puede hacerse que la combinación de bloques tenga una Tg promedio que es comparable con la temperatura fisiológica de un paciente que recibe un implante que tiene tal copolímero. De esta manera, puede fabricarse un copolímero con una composición de unidades monoméricas que tienen una Tg promedio que se acerca a la temperatura fisiológica de aproximadamente 37 º C. El cálculo y determinación de la Tg se analiza con más detalle a continuación.

Sin quedar ligado a teoría particular alguna, la formación de bloques puede contribuir a algunas de las propiedades de los polímeros descritos en este documento. En referencia a la Figura 1A, se representa un copolímero 301 con unidades monoméricas 300 y que tiene una Tg que es relativamente baja en comparación con las unidades monoméricas 302 de Tg superior. Las unidades monoméricas se hacen reaccionar para formar copolímeros que pueden incluir bloques. Las unidades monoméricas 300 de baja Tg y unidades monoméricas 302 de alta Tg tienden a formar dominios 303 y 304, respectivamente. Como se analiza más adelante, la descripción de unidades monoméricas que tienen una Tg que es igual a la Tg del homopolímero formado por tal unidad monomérica proporciona algunas aproximaciones útiles para las propiedades de copolímeros 301 y dominios tales como 303, 304. En referencia a un dominio tal como 303, 304 que tiene una Tg que es igual a la Tg del homopolímero formado por tal unidad monomérica también proporciona algunas percepciones útiles. En una perspectiva general, la temperatura de transición vítrea (Tg) de un polímero depende de la geometría de cadena, flexibilidad de cadena y agregados moleculares. Los dominios en un polímero tienen una cierta influencia sobre la Tg, puesto que los dominios afectarán a la geometría de cadena, flexibilidad de cadena y agregados moleculares.

La Figura 1B muestra un copolímero individual 301 con dominios 303 de baja Tg y dominios 304 de alta Tg, siendo los dominios 304 de alta Tg más ordenados, particularmente a una temperatura por debajo de la Tg para los dominios 304 de alta Tg y por encima de los dominios 303 de baja Tg. El agente terapéutico 306 forma una asociación con los dominios 304. Tales asociaciones pueden dirigirse, por ejemplo, por interacciones iónicas, polares o hidrófobas-hidrófilas. A medida que aumenta la temperatura ambiente para acercarse a la Tg de las unidades monoméricas 302, se espera que los dominios 304 tengan mayor movilidad y liberen el agente terapéutico 306 más fácilmente.

La Figura 1C muestra un copolímero 301 con dominios 303 de baja Tg y dominios 304 de alta Tg. La conformación del copolímero 301 encierra el agente terapéutico 308. Tal conformación podría conseguirse en un sólido o un líquido, por ejemplo una capa polimérica. El líquido puede incluir, por ejemplo, un fundido o una composición que contiene agua o un disolvente orgánico.

La Figura 1D muestra una composición 310 que comprende múltiples copolímeros 301. Tal composición podría ser, por ejemplo, un líquido o un sólido, por ejemplo, una capa. Los dominios 304 tienden a formar asociaciones entre sí que permiten que los acontecimientos de unión u otras asociaciones ocurran entre los dominios 304 y el agente terapéutico 306. Como alternativa, los dominios 304 pueden formar conformaciones que tienen microcavidades que contienen agente terapéutico 308. Tales microcavidades pueden formar como resultado de los dominios con los que se asocian y empaquetado alrededor de agentes terapéuticos 308. Como alternativa, una rigidez de dominios 304 puede crear ineficacias de empaquetado que son microcavidades que posteriormente pueden ser ocupadas por el agente terapéutico 308.

Temperatura de transición vítrea y terminología de polímeros Ciertas realizaciones de copolímeros descritos en este documento se refieren a la propiedad mencionada como Tg. La Tg es la temperatura a la cual un polímero amorfo (o las regiones amorías en un polímero parcialmente cristalino) cambian de una condición dura y relativamente quebradiza a una condición viscosa o gomosa. Las temperaturas de transición vítrea pueden medirse por métodos tales como calorimetría diferencial de barrido (DSC) o análisis térmico diferencial. Otras metodologías... [Seguir leyendo]

1. Un revestimiento para un dispositivo médico para suministrar un agente terapéutico, comprendiendo el revestimiento una capa que tiene una composición asociada con al menos una porción del dispositivo, en el que la 5 composición comprende el agente terapéutico asociado con un copolímero que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 2500, en el que el copolímero se selecciona del grupo que consiste en poli (metacrilato de hidroxietilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) , poli (metacrilato de hidroxietilo-co-metacrilato de laurilo) , poli (monometacrilato de polietilenglicol-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) , poli (metacrilato de heparina-cometacrilato de hidroxietilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) , poli (monometacrilato de glicerol-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) , poli (clorhidrato de metacrilato de amino-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) , poli (metacrilato de isocianatoetilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) y poli (monometacrilato de metoxi (polietilenglicol) -co-metacrilato de laurilo-co-metacrilato de butilo-co-dimetacrilato de etilenglicol) .

2. El revestimiento de la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es un miembro del grupo que consiste en agentes vasoactivos, agentes neuroactivos, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas, anestésicos, esteroides, anticoagulantes, antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, anticuerpos, agentes antitrombogénicos tales como heparina, derivados de heparina, uroquinasa y PPack (clorometilcetona de dextrofenilalanina prolina arginina) ; agentes antiproliferativos tales como enoxaprina, angiopeptina, anticuerpos capaces de bloquear la proliferación de las células de músculo liso, hirudina, ácido acetilsalicílico; agentes antiinflamatorios, dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalazina y mesalamina; 5-fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, vincristina, epotilonas, endostatina, angiostatina e inhibidores de timidina quinasa; agentes anestésicos tales como lidocaína, bupivacaína y ropivacaína; agentes anticoagulantes, clorometilcetona de D-Phe-Pro-Arg y un compuesto que contiene el péptido RGD, heparina, compuestos antitrombina, antagonistas del receptor plaquetario, antitrombina, anticuerpo receptores antiplaquetarios, aspirina, inhibidores de prostaglandina, inhibidores plaquetarios, péptidos antiplaquetarios; promotores del crecimiento de las células vasculares, inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, activadores transcripcionales, promotores traslacionales; inhibidores del crecimiento de células vasculares, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores transcripcionales, represores traslacionales, inhibidores de replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, agentes reductores del colesterol; agentes vasodilatadores, agentes que interfieren con mecanismos vasoactivos endógenos, un producto radiofarmacéutico, un fármaco analgésico, un agente anestésico, un agente anoréxico, un agente anti-anemia, un agente anti-asma, un agente antidiabético, una antihistamina, un fármaco antiinflamatorio, un fármaco antibiótico, un fármaco antimuscarínico, un fármaco antineoplásico, un fármaco antiviral, un fármaco cardiovascular, un estimulador del sistema nervioso central, un depresor del sistema nervioso central, un antidepresivo, un antiepiléptico, un agente ansiolítico, un agente hipnótico, un sedante, un fármaco antipsicótico, un bloqueador beta, un agente hemostático, una hormona, un vasodilatador, un vasoconstrictor y una vitamina.

3. El revestimiento de la reivindicación 1 en el que el dispositivo se selecciona del grupo que consiste en un dispositivo implantable, un dispositivo usado tópicamente en un paciente, un dispositivo que entra en contacto con tejido vivo, un catéter; un cable guía, una bobina de embolización; un injerto vascular, una válvula cardíaca, un desfibrilador cardiovascular implantable, un marcapasos, un parche quirúrgico, una sutura, una microesfera, un biosensor, un sensor implantable, un sensor ex vivo, un implante ocular y una lente de contacto; y un soporte de ingeniería tisular.

4. El revestimiento de la reivindicación 1 en el que el copolímero se prepara y posteriormente se asocia con el agente terapéutico.

5. El revestimiento de la reivindicación 1 en el que el copolímero se asocia con al menos una porción del dispositivo por pulverización del agente terapéutico y el copolímero sobre el dispositivo médico, o sumergiendo el dispositivo 50 médico en una mezcla del agente terapéutico y el copolímero.

6. El revestimiento de la reivindicación 1 en el que el dispositivo médico es un estent coronario y el revestimiento tiene una pluralidad de capas con una segunda capa aplicada a una primera capa para ralentizar la liberación del agente terapéutico desde la primera capa, en el que la primera capa se forma a partir de una solución de 55 poli (metacrilato de hidroxietilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) y paclitaxel; y en el que la segunda capa se forma a partir poli (metacrilato de hidroxietilo-co-acrilato de butilo-co-metacrilato de butilo) .