Revestimientos incluyendo acetato de dexametasona y fármacos olimus.

Un dispositivo médico comprendiendo:

un cuerpo de dispositivo con una superficie exterior;

un revestimiento comprendiendo

una o más capas de revestimiento dispuestas sobre la superficie;

un poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno)(PVDF-HFP); everolimus o zotarolimus; y

acetato de dexametasona con 10% de cristalinidad o menos según se mide por la cristalografía de rayos x, la calorimetría diferencial de barrido, el RMN de estado sólido o un análisis IR que midieron en el momento del uso; donde la relación de masas del everolimus o del zotarolimus y el acetato de dexametasona se encuentra entre 1:2 y 1:4; y la relación de fármaco y polímero es entre 1:2,3 y 1:4 en una capa de reserva.

DESCRIPCIÓN

Revestimientos incluyendo acetato de dexametasona y fármacos olimus CAMPO

Esta invención hace referencia al campo de dispositivos médicos implantables (IMDs) , más en particular a los dispositivos médicos implantables con un revestimiento desde el que el/los fármaco (s) pueden liberarse en un 5 lugar deseado en el cuerpo del paciente y más en particular a revestimientos que incluyen fármacos olimus y derivados y análogos de la dexametasona.

ANTECEDENTES

El siguiente debate sólo pretende ayudar como información general a la comprensión de la invención aquí presente; nada en esta sección pretende ser, ni debe interpretarse como, una técnica anterior a esta invención. 10

Hasta mediados de los 80, el tratamiento aceptado para la aterosclerosis, es decir, el estrechamiento de las arterias coronarias era la cirugía de derivación coronaria. Pese a que es efectiva y ha evolucionado hasta alcanzar un grado relativamente alto de seguridad para un procedimiento tan invasivo, la cirugía de derivación todavía implica serias complicaciones potenciales y en el mejor de los casos un periodo de recuperación prolongado. 15

Con la llegada de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) en 1977, la escena cambió por completo. Utilizando técnicas de catéter originalmente desarrolladas para la exploración cardíaca, se emplearon balones inflables para volver a abrir las regiones cerradas en arterias. El procedimiento era relativamente no invasivo, tardaba poco tiempo en comparación con la cirugía de derivación y el tiempo de recuperación era mínimo. Sin embargo, la ACTP introdujo otro problema, un retroceso elástico de la pared 20 arterial estirada que podría deshacer mucho trabajo conseguido y además, la ACTP fracasó al no alcanzar una mejora satisfactoria de otro problema: la reestenosis, una obstrucción repetida de la arteria tratada.

La siguiente mejora, avanzada a mediados de los 80 fue el uso de un stent como estructura de las paredes de los vasos abiertas después de la ACTP. Esto puso fin al retroceso elástico a todos los efectos pero no resolvió por completo el problema de la reestenosis. Es decir, antes de introducir los stents, la reestenosis 25 afectaba a entre un 30-50% de los pacientes que se sometían a la ACTP. El tratamiento con stent redujo estos porcentajes a entre el 15-30%, mucho mejor pero todavía mejorable.

En 2003, se introdujo el stent liberador de fármaco (o DES) . Los fármacos empleados principalmente con DES eran compuestos citostáticos, compuestos que reducían la proliferación de células que contribuían a la reestenosis. Como resultado, la reestenosis se redujo entre 5-7%, un número relativamente aceptable. Hoy en 30 día, el DES es una propuesta estándar en la industria para tratar la aterosclerosis y está ganando popularidad para tratar la estenosis de vasos sanguíneos diferentes a las arterias coronarias como por ejemplo para la angioplastia periférica de la arteria femoral superficial.

Una mejora en los DES es el DES de múltiples fármacos.

Los documentos relacionados con los stent liberadores de fármacos incluyen WO2005081655, que 35 publica un dispositivo médico como un stent que comprende un revestimiento sobre su superficie, dicho revestimiento estando elaborado con un polímero como por ejemplo poli (fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno) y un biomaterial. Entre los posibles biomateriales se mencionan acetato de dexametasona y sirolimus.

US2006228452 publica un stent liberador de fármaco que comprende zotarolimus y dexametasona en un 40 revestimiento polimérico.

US2005245637 publica un stent liberador de fármaco con un revestimiento polimérico, como una combinación de fluoruro de polivinilideno y poli hexafluoropropileno, comprendiendo uno o más agentes bioactivos, como dexametasona y everolimus.

US2007280991 publica un stent liberador de fármaco con un revestimiento, que puede ser polímerico o 45 no, comprendiendo uno o más agentes bioactivos, como dexametasona y tacrolimus o pimecrolimus.

SUMARIO

La presente invención está dirigida a los revestimientos para sustratos, particularmente a los dispositivos médicos implantables revestidos y a los métodos de tratamiento que utilizan los dispositivos.

Así, en un aspecto, la presente invención hace referencia a un dispositivo médico incluyendo un cuerpo de dispositivo con una superficie externa y un revestimiento. El revestimiento incluye una o más capas de revestimiento dispuestas sobre la superficie, un polímero hidrofóbico, un fármaco olimus y un derivado o análogo de la dexametasona. El derivado o análogo de dexametasona en el revestimiento es sustancialmente amorfo. 5

Así, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar una afección médica en un paciente implantando en un paciente que lo necesita un dispositivo revestido según se ha descrito anteriormente.

En un aspecto de esta invención, la dosis de fármaco olimus se encuentra entre 10 y aproximadamente 600 μg/cm2 y la dosis del derivado o análogo de dexametasona se encuentra entre 10 y aproximadamente 10 600μg/cm2.

En un aspecto de esta invención, una capa de revestimiento comprende el fármaco olimus y el derivado o análogo de dexametasona.

En un aspecto de esta invención, la relación en masa de fármaco olimus al derivado o análogo de dexametasona está entre 1:1 y aproximadamente 1:4. 15

En un aspecto de esta invención, el dispositivo es un dispositivo médico implantable.

En un aspecto de esta invención, el dispositivo es un stent.

En un aspecto de esta invención, el dispositivo es un catéter de balón.

En un aspecto de esta invención, el polímero hidrofóbico es un fluoropolímero.

En un aspecto de esta invención, el polímero hidrofóbico es un fluoropolímero comprendiendo al menos 20 un 25% de fluoruro de vinilideno en peso.

En un aspecto de esta invención, el polímero hidrofóbico es FVDF-HFP.

En un aspecto de esta invención, el fármaco olimus se selecciona de entre el grupo que consiste en sirolirus, everolimus, zotarolimus, biolimus A9, novolimus, temsirolimus, AP23573 y combinaciones de los mismos. 25

En un aspecto de esta invención, el derivado o análogo de la dexametasona es un compuesto de la fórmula o cualquier combinación de compuestos representados por la fórmula:

** (Ver fórmula) **

30

donde R1 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en 35

y donde R2 se selecciona de entre grupo que consiste en alquil (C1-C16) , alquenil (C2-C16) , alquinil (C2-C16) , cicloalquil (C3-C10) , fenil, ester, carbonato, eter, y cetona. Uno o más átomos de hidrógeno sobre el cicloalquil o 5 el anillo aromático se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en alquil, alquenil y alquinil; y cualquier uno o más átomos de hidrógeno sobre R2 se reemplazan opcionalmente con cloruro, fluoruro o una combinación de ellos. El número total de átomos de carbono en R2 no es mayor a 16.

En un aspecto de esta invención, el derivado o análogo de la dexametasona es un compuesto de la fórmula o cualquier combinación de compuestos representados por la fórmula: 10

** (Ver fórmula) **

15

donde R1 puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en 20

y y donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en metil, etil, n-propil, n-butil, tert-butil, n-pentil, n-hexil, fenil, benzil, pentadecano (C15H31) , tetrahidroftalato, 4-piridinio, dietil aminoacetato y metasulfobenzoato.

En un aspecto de esta invención, el derivado o análogo de dexametasona se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato de dexametasona, palmitato de dexametasona, dietil aminoacetato de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, tert-butilacetato de dexametasona, tetrahidroftalato de dexametasona y 5 combinaciones de los mismos.

En un aspecto de esta invención, el derivado o análogo de dexametasona es acetato de dexametasona.

En un aspecto de esta invención, la liberación acumulativa de fármaco del fármaco olimus no es mayor al 50% del contenido total de fármaco olimus a las 24 horas.

En un aspecto de esta invención, la liberación acumulativa de fármaco del derivado o análogo de 10 dexametasona no es mayor al 50% del contenido total de fármaco derivado o análogo de la dexametasona a las 24 horas.

En un aspecto de esta invención, el revestimiento incluye zotarolimus y acetato de dexametasona.

En otro aspecto, el revestimiento incluye everolimus y/o zotarolimus y acetato... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo médico comprendiendo:

un cuerpo de dispositivo con una superficie exterior;

un revestimiento comprendiendo una o más capas de revestimiento dispuestas sobre la superficie; 5

un poli (fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno) (PVDF-HFP) ; everolimus o zotarolimus; y

acetato de dexametasona con 10% de cristalinidad o menos según se mide por la cristalografía de rayos x, la calorimetría diferencial de barrido, el RMN de estado sólido o un análisis IR que midieron en el momento del uso;

donde la relación de masas del everolimus o del zotarolimus y el acetato de dexametasona se encuentra 10 entre 1:2 y 1:4; y la relación de fármaco y polímero es entre 1:2, 3 y 1:4 en una capa de reserva.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la dosis de everolimus o zotarolimus se encuentra entre 10 y 600 μg/cm2 y la dosis de acetato de dexametasona se encuentra entre 10 y 600 μg/cm2.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, donde una capa de revestimiento comprende everolimus o zotarolimus y acetato de dexametasona. 15

4. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la relación molar de everolimus o zotarolimus y acetato de dexametasona es entre 1:3 y 1:9.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el dispositivo es un dispositivo médico implantable, un stent, un catéter de balón o una combinación de un stent y un catéter de balón.

6. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el polímero PVDF-HFP comprende al menos un 25% de fluoruro 20 de vinilideno en peso.

7. Un dispositivo según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de una afección médica, donde la afección médica consiste en reestenosis, aterosclerosis, trombosis, hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación anastomótica en injertos de vena y artificiales, obstrucción de conducto biliar, 25 obstrucción del uréter, obstrucción tumoral o combinaciones de estas.

8. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la liberación acumulativa de fármaco de everolimus o zotarolimus no es mayor al 50% del contenido total de everolimus o zotarolimus a las 24 horas o donde la liberación acumulativa de fármaco del acetato de dexametasona no es mayor al 50% del contenido total de dexametasona a las 24 horas, o ambos. 30