Procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas de tratamiento de verrugas con compuestos de teluro.

Uso de al menos un compuesto que contiene teluro en la preparación de un medicamento para tratar una afección de la piel o de las membranas mucosas causada por un virus del papiloma humano (VPH),

en el que dicha afección de la piel o de las membranas mucosas es seleccionada entre el grupo consistente en verruga vulgar, verrugas plantares, verrugas palmares, verrugas periungueales, verrugas planas, verrugas en mosaico, verrugas genitales, verrugas venéreas (condilomas acuminados) y verrugas de carnicero, y en el que dicho al menos un compuesto que contiene teluro es seleccionado entre el grupo consistente en un compuesto que tiene la Fórmula general I:**Fórmula**

en la que X es un átomo de halógeno, Y es amonio o fosfonio y R es un hidrógeno o alquilo, un compuesto que tiene la Fórmula general II:**Fórmula**

y un compuesto que tiene la Fórmula general III:**Fórmula**

Procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas de tratamiento de verrugas con compuestos de teluro Campo y antecedentes de la invención La presente invención se refiere a nuevos usos de preparación de medicamentos para el tratamiento, y

composiciones farmacéuticas identificadas para uso en el tratamiento, de verrugas. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos usos para la preparación de medicamentos para el tratamiento, y a composiciones farmacéuticas identificadas para uso en el tratamiento de afecciones causadas por los virus del papiloma humano.

Las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) son infecciones comunes de la capa externa de la piel, que afectan a la mayoría de las personas en algún momento a lo largo de su vida. Hasta la fecha, se han identificado ya más de setenta tipos distintos de VPH. Estos virus se dirigen a los epitelios escamosos de la piel y las membranas mucosas. En base a este trofismo, se han subdividido los diferentes tipos de VPH en dos grandes categorías: cutáneos y mucosos. A veces se usa una tercera categoría para designar tipos de VPH que se encuentran específicamente en personas con epidermodisplasia verruciforme (EV) .

Las infecciones por VPH surgen típicamente como verrugas en la piel. Sin embargo, al propagarse por

autoinoculación, también pueden aparecer verrugas en cualquier otra localización del cuerpo. Los sujetos aquejados de verrugas pueden, en algunos casos, experimentar una completa regresión después de varios meses con o sin tratamiento, con recidiva en las mismas o en diferentes localizaciones.

Las verrugas cutáneas incluyen, por ejemplo, las verrugas comunes (v.g., verruga vulgar, plantar, palmar y periungueal) , verrugas planas (verruga plana) , verrugas en mosaico, verrugas genitales y venéreas (v.g., condilomas acuminados) , verrugas de carnicero, epidermodispasia verruciforme maligna, displasia intraepitelial avanzada, epidermodisplasia verruciforme, verrugas cutáneas en pacientes inmunosuprimidos, papilomas laríngeos y papiloma oral. Sin embargo, las manifestaciones clínicas a veces incluyen también infecciones serias de las membranas mucosas genitales (v.g., displasia intraepitelial avanzada) , que puede progresar a cáncer cervical.

Las verrugas cutáneas que se producen como resultado de los VPH son desagradables a la vista e irritantes y,

aunque la mayoría de dichas infecciones son benignas y autolimitadas, existen subtipos del virus del papiloma que se consideran premalignos en ciertos ámbitos clínicos. Por lo tanto, es altamente recomendable la eliminación de las verrugas que aparecen en la piel.

A lo largo de los años, se han desarrollado una serie de terapias para tratar estas infecciones coetáneas. Sin embargo, la mayoría de los procedimientos actualmente conocidos de tratamiento de las verrugas son dolorosos, 30 caros, requieren largos períodos de tratamiento y/o son ineficaces. La mayoría de estos procedimientos son inicialmente eficaces, pero conllevan un fallo del tratamiento a más largo plazo, que se muestra por las recidivas, así como por los efectos colaterales [véanse, por ejemplo, Goldíarb y col., Dermatol. Clin., 1991; 9 (2) : 287-96; Hettich, Dermatologica, 1984; 168, Suple. 1: 36-42; Bunney, M.H., Viral warts: their biology and treatment. New York, NY: Oxford University Press Inc., 1982; Belisario, Australas J. Dermatol., 1951; 1: 20-30; y Beutneretal. Lancet 1989;

1831-834].

Los procedimientos actualmente utilizados de tratamiento de las infecciones por VPH típicamente incluyen el uso de productos químicos o agentes localmente destructores, tales como el ácido salicílico, el ácido láctico, el ácido tricloroacético, el ácido dicloroacético, el ácido nítrico y el ácido acético glacial; procedimientos quirúrgicamente destructores, tales como excisión, electrocauterio, electrodesecación, legrado, disección roma y vaporización o 40 coagulación por láser; procedimientos que producen ampollas, tales como crioterapia con nitrógeno líquido, crioterapia con dióxido de carbono y cantaridina; inhibición celular, que utiliza agentes tales como la podofilina y la podofilotoxina, el 5-fluorouracilo, la bleomicina y la colchicina, inyecciones locales de interferón y radiación; alteración del ambiente cutáneo, que incluye agentes o técnicas tales como retinoides, formalina, glutaraldehído, cloruro de aluminio y terapia con calor; y procedimientos de tratamiento por inmunoestimulación, que incluyen 45 dinitroclorobenceno (DNCB) , imiquimod (también conocido por la denominación comercial Aldara™) , inyecciones sistémicas de interferón y vacunación, ya sea autóloga o intralesional.

Por consiguiente, los procedimientos actualmente más comunes de tratamiento de las verrugas pueden dividirse en procedimientos químicos, quirúrgicos y físicos. Los procedimientos físicos incluyen típicamente la destrucción de los queratinocitos infectados por enfriamiento (v.g., nitrógeno líquido) o por calentamiento (v.g., electrocauterio, láser de 50 CO2) , y con frecuencia dan lugar a lesión de los tejidos circundantes, infecciones secundarias y otras consecuencias no deseadas.

Los tratamientos quirúrgicos se asocian típicamente a molestias, calentamiento prolongado y formación de cicatrices y/o queloides, además de un riesgo inherente.

Los procedimientos químicos utilizan comúnmente agentes químicos localmente destructores e incluyen típicamente 55 agentes químicos cáusticos que actúan por mecanismos destructores inespecíficos para causar la muerte celular, matando los queratinocitos infectados. Los queratinocitos se descaman a continuación de la superficie de la piel.

Esta forma inespecífica de terapia destructora causa con frecuencia efectos colaterales, tales como dolor, infección secundaria y cicatrización permanente, y a menudo se asocia a recidiva de la enfermedad.

Los procedimientos químicos típicamente incluyen la aplicación tópica de los agentes químicos como soluciones, tinturas, cremas, ungüentos, parches, etc. Uno de los agentes químicos actualmente más utilizados para tratar

verrugas es el ácido salicílico, que se administra típicamente como un parche o un gel. Un parche típico de ácido salicílico contiene una cantidad de ácido salicílico en una base adherente o una base de caucho. Sin embargo, el uso de ácido salicílico en el tratamiento del VPH requiere una administración repetida de la composición durante un período prolongado de aproximadamente 4-6 semanas, y con frecuencia es ineficaz.

Por consiguiente, la mayoría de los procedimientos actualmente disponibles se centran en la destrucción de lesiones visibles más que en la causa subyacente de la enfermedad, a saber, el VPH. Por ejemplo, la eliminación de las verrugas con agentes químicos destructores o con medios de ablación físicos no afecta a las partículas víricas que puedan estar latentes en áreas de aspecto normal alrededor de la verruga. Ésta es una de las razones del alto índice de recidiva de la enfermedad.

La ineficacia de los procedimientos actualmente conocidos de tratamiento de las verrugas ha sido ampliamente estudiada y descrita en la técnica. Así, se vio que, utilizando nitrógeno líquido, se observaba una curación inicial en un 52-83% de los pacientes [Berth-Jones y Hutchinson, Br. J. Dermatol., 1992; 127 (3) : 262-5; Erkens y col., J.A., Ned Tijdschr Geneeskd, 1991; 135 (5) : 171-4]; Keefe y Dick. Clin. Exp. Dermatol., 1990; 15 (4) : 260-3]; sin embargo, sólo un 57% de los pacientes permanecen libres de verrugas después de una media de 19 meses [Keefe y Dick. Clin. Exp. Dermatol., 1990; 15 (4) : 260-3].

Cuando se utiliza una técnica de histocongelación, el índice de éxito cae al 28% [Erkens y col., J.A., Ned Tijdschr Geneeskd, 1991; 135 (5) : 171-4] y es comparable al placebo o a los índices de éxito alcanzados directamente por sugestión hipnótica (27-55%) [Ewin, D.M., Am. J. Clin. Hypn., 1992; 35 (1) : 1-10]. Recientemente, sin embargo, técnicas biproanalíticas individuales mostraron curar a un 80% de los pacientes que no lo habían conseguido por hipnosis [Robson y col., J. Am. Acad. Dermatol., 2000; 43 (2 Pt 1) : 275-80]. Desde 1970, el índice de éxito de la terapia con bleomicina intralesional ha permanecido en el rango del 70% [véanse, por ejemplo, Sobh y col., Acta Derm. Venereol. Stockh, 1991; 71 (1) : 63-6; Shelley y Shelley, Arch. Dermatol., 1991; 127 (2) : 234-6; Hayes y O’Keofe, J. Am. Acad. Dermatol., 1986; 15: 1002-1006; Mishima y Matunaka, Acta Derm. Venereol. (Stockh) , 1971;

52: 211-215; y Bennett y Reich, Ann. Intern. Med., 90: 945-948; 979!]. Sin embargo, se vio que no todas las verrugas son adecuadas... [Seguir leyendo]

1. Uso de al menos un compuesto que contiene teluro en la preparación de un medicamento para tratar una afección de la piel o de las membranas mucosas causada por un virus del papiloma humano (VPH) , en el que dicha afección de la piel o de las membranas mucosas es seleccionada entre el grupo consistente en verruga vulgar, verrugas plantares, verrugas palmares, verrugas periungueales, verrugas planas, verrugas en mosaico, verrugas genitales, verrugas venéreas (condilomas acuminados) y verrugas de carnicero, y en el que dicho al menos un compuesto que contiene teluro es seleccionado entre el grupo consistente en un compuesto que tiene la Fórmula general I:

en la que X es un átomo de halógeno, Y es amonio o fosfonio y R es un hidrógeno o alquilo, 10 un compuesto que tiene la Fórmula general II:

y un compuesto que tiene la Fórmula general III:

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto que contiene teluro es seleccionado entre el grupo 15 consistente en un compuesto que tiene dicha Fórmula general I y un compuesto que tiene dicha Fórmula general II.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que R es metilo.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que X es cloro.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que Y es amonio.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto que contiene teluro tiene dicha Fórmula general III.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que la concentración de dicho al menos un compuesto que contiene teluro varía entre un 0, 009 por ciento en peso y un 55 por ciento en peso del peso total de dicha composición.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que la concentración de dicho al menos un compuesto que contiene teluro varía entre un 4, 5 por ciento en peso y un 7, 5 por ciento en peso del peso total de dicha composición.

10. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho medicamento comprende además al menos un principio activo adicional.

11. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una afección de la piel o de las membranas mucosas causada por un virus del papiloma humano (VPH) , que comprende al menos un compuesto que contiene teluro y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha afección de la piel o de las membranas mucosas es seleccionada entre el grupo consistente en verruga vulgar, verrugas plantares, verrugas palmares, verrugas periungueales, verrugas planas, verrugas en mosaico, verrugas genitales, verrugas venéreas (condilomas acuminados) y verrugas de carnicero, y en la que dicho al menos un compuesto que contiene teluro es seleccionado entre el grupo consistente en un compuesto que tiene la Fórmula general I:

en la que X es un átomo de halógeno, Y es amonio o fosfonio y R es un hidrógeno o alquilo, un compuesto que tiene la Fórmula general II:

y un compuesto que tiene la Fórmula general III:

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso de la reivindicación 11, en la que dicho compuesto que contiene teluro es seleccionado entre el grupo consistente en un compuesto que tiene dicha Fórmula general I y un compuesto que tiene dicha Fórmula general II.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 para el uso de la reivindicación 12, en la que X es cloro.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 para el uso de la reivindicación 13, en la que Y es amonio.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, en la que dicho compuesto que contiene teluro tiene dicha Fórmula general III.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, en la que R es metilo.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, que está formulada para administración sistémica.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, que está formulada para administración tópica.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, en la que la concentración de dicho al menos un compuesto que contiene teluro varía entre un 0, 009 por ciento en peso y un 55 por ciento en peso del peso total de la composición.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, en la que la concentración de dicho al menos un compuesto que contiene teluro varía entre un 4, 5 por ciento en peso y un 27, 5 15 por ciento en peso del peso total de la composición

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, que además comprende al menos un principio activo adicional.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, que además comprende

al menos un principio activo adicional capaz de tratar dicha afección de la piel o de las membranas mucosas 20 causada por el VPH.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, que tiene un pH que varía de 4a7.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, que es envasada en un

material de envasado e identificada por impresión, en o sobre dicho material de envasado, para su uso en el 25 tratamiento de dicha afección de la piel o de las membranas mucosas.