Perforador de solución sólido que contiene partículas de medicamentos y/o partículas adsorbentes de medicamentos.

Método para producir una microaguja con un medicamento determinado concentrado en la punta o en la superficie de la punta,

comprendiendo dicho método:

a) proporcionar un componente particulado seleccionado del grupo consistente en medicamentos particulados y una partícula inerte con un medicamentos adsorbido en la misma;

b) combinar de dicho componente particulado con un material de matriz soluble para formar una solución en suspensión que comprende dicho componente particulado;

c) cargar dicha solución en suspensión en un molde de microaguja;

d) centrifugar el molde de dicha microaguja moldeada bajo condiciones tales que el componente particulado se desplaza dentro de la punta de la microaguja o a la superficie de la punta; y

e) secar y separar la microaguja moldeada desde el molde.

DESCRIPCIÓN

Perforador de solución sólido que contiene partículas de medicamentos y/o partículas adsorbentes de medicamentos La presente invención se refiere a la administración controlada de uno o más fármacos y el diagnóstico de fluidos en el cuerpo de un paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

Se han desarrollado numerosos medicamentos biofarmacéuticos que incluyen proteínas, péptidos, nucleótidos y constituyentes de ADN y genes para un tratamiento mejor y más eficaz de enfermedades. Particularmente debido a los recientes avances en la biología molecular y biotecnología, existen ahora proteínas terapéuticas derivadas de biotecnológicamente, como la insulina humana recombinante, hormonas de crecimiento y eritropoyetina, por citar algunas. Sin embargo, una gran limitación del uso de estos nuevos medicamentos es la falta de un sistema eficaz para 10 su administración; un medicamento debe ser transportado a través de una o más barreras biológicas del cuerpo en proporciones y cantidades terapéuticamente efectivas.

La mayoría de los medicamentos son de administración oral. Sin embargo, ciertos medicamentos, en particular aquellos proteínicos y peptídicos, no pueden ser absorbidos eficazmente en esta forma debido a su gran degradación en el tracto gastrointestinal, a una escasa adsorción en la membrana intestinal y/o a una disgregación a su primer paso por el 15 hígado.

Otra técnica de administración es la inyección parental, que utiliza jeringas o catéteres estándar. En muchos pacientes la inyección con agujas provoca fobias, un dolor considerable, daños locales en la piel. La extracción de fluidos corporales, como la sangre, para propósitos diagnósticos provoca molestias similares. Por otro lado, la inyección con agujas no es ideal para la administración continua de un fármaco o para el diagnóstico continuo. 20

Otra técnica de administración de medicamentos es la vía transdérmica, que normalmente se basa en la difusión del medicamento a través de la piel. Este método no puede aplicarse de forma amplia debido a la escasa permeabilidad de la piel para muchos medicamentos. La capa exterior de la piel, el stratum corneum, representa una gran barrera para la penetración transdérmica del medicamento. Una vez que el medicamento alcanza la profundidad dérmica (por debajo de la capa epidérmica) , éste se difunde rápidamente por las capas profundas de los tejidos y de otras partes del sistema 25 vía la circulación sanguínea.

En un intento de mejorar la velocidad de administración de los medicamentos proteínicos a través de la piel, se utilizan intensificadores químicos, iontoforesis, electroporación, ultrasonido y elementos térmicos para completar la administración. Sin embargo, estas técnicas no son adecuadas para ciertos tipos de fármacos y con frecuencia no se alcanza un nivel de administración terapéutico. A veces, estas técnicas provocan reacciones no deseadas de la piel y/o 30 no pueden aplicarse para una administración controlada continua durante un periodo de horas o días.

Con el fin de diseñar técnicas alternativas para la transferencia transdérmica de medicamentos se han desarrollado otros intentos, como la inyección de partículas o de líquidos. Una ventaja principal de estas técnicas es que no usan agujas y reducen incidencias debidas a la contaminación. Sin embargo, con frecuencia las inyecciones de líquido causan dolor y/o hemorragias subdérmicas. La técnica de inyección balística de partículas es difícil de administrar con 35 precisión y de modo continuo y puede provocar micro-hemorragias.

En otros casos se utilizan microagujas (de diámetro inferior a 1 mm) para la administración percutánea de medicamentos. Se han utilizado microagujas para administrar un medicamento a través de un lumen de las agujas con el fin de suministrar tal medicamento a lo largo de la cara exterior del cuerpo de la aguja o como perforadores de la piel para la administración subsiguiente de un medicamento en un parche. Por ejemplo, se han desarrollado agujas de silicio 40 mediante procedimientos de fabricación de la industria de los semiconductores. En los documentos US 6334856, Allen y col. (enero de 2001) , US 6256533, Yuzhakow y col. (julio de 2001) , US 6312612, Sherman y col. (noviembre de 2001) y US 6379324, Garstein y col. (abril del 2002) se describen ejemplos de ello. Lamentablemente, las agujas de silicio no se pueden disolver en la piel y, si se rompen durante el uso, pueden producir una considerable irritación e incluso una infección. 45

Los documentos WO02/064193, WO03/002069 y WO2007012114 describen composiciones de microagujas y sus correspondientes métodos de fabricación.

Así, sigue existiendo la necesidad de soluciones que reduzcan o controlen las barreras de la piel y que permitan la introducción controlada de uno, dos o más fármacos de forma simultánea o secuencial así como proporcionen un suministro inmediato, con una fabricación no costosa y diferentes diseños de parches incluyendo microagujas solubles. 50

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Estas necesidades se soluciona con la invención, que prevé una penetración mecánica en la piel mediante el uso de un sistema perforador de solución sólido soluble ("SSPP") que contiene partículas de medicamentos o partículas absorbentes de medicamentos y que se disuelve o muestra una biodegradación con relativa rapidez, por ejemplo entre 1 minuto a 24 horas, preferentemente entre 5 minutos a 10 horas, entre 10 minutos a 5 horas o cualquier tiempo dentro 5 de estos rangos. Un "dispositivo SSPP" incluye opcionalmente un recipiente para un segundo medicamento contenido en un parche, situado adyacente al conjunto perforador, y que contiene bien el mismo medicamento que los perforadores del sistema SSPP o bien otro diferente. Creando un canal o una entrada en la piel para conducir el medicamento, especialmente en la capa exterior de la piel, el uso de un perforador (sistema) SSPP puede reducir o controlar las características barrera de la piel para la administración de medicamentos y para proporcionar un acceso a 10 los fluidos corporales a controlar. Opcionalmente, un parche incluye un anillo de adhesivo que se une al SSPP y lo mantiene contra la piel del paciente al lado de la zona perforada de la piel. El sistema de parche se activa por separado para suministrar un segundo medicamento a través del/de los canal (es) de la piel formados por el/los perforador (es) del SSPP.

A diferencia de las tecnologías convencionales de agujas huecas, el sistema SSPP incluye una matriz sólida de material 15 soluble (incluyendo material fundible) que soporta una o más partículas seleccionadas del medicamento y/o cargadas con el medicamento y que se conforma como uno o más perforadores. La matriz puede estar compuesta de materiales rápidamente solubles y/o hinchables. La solución sólida puede ser homogénea o una fase no homogénea, como una solución en suspensión.

La solución sólida de la suspensión medicamentosa puede consistir en partículas de medicamento hidrófobas en una 20 matriz hidrófila. El medicamento puede ser, sin limitarse a, una molécula orgánica o una macromolécula tal como una vacuna o un fármaco proteínico. El medicamento puede ser adsorbido por una partícula inerte embebida en la matriz soluble. Se puede conseguir la adsorción del medicamento por la partícula inerte gracias a la gran energía superficial de la partícula (por ejemplo, el área superficial del hidróxido de aluminio es de 500 m2/g) o mediante unión física, por ejemplo por interacción hidrófoba y/o electroestática. Un área superficial de 510 m2/g es inusual para un material 25 cristalino y se acerca a los valores para el área superficial declarados de los minerales de arcilla expandible, que oscilan entre 600 y 800 m2/g.

El experto en la materia puede determinar rápidamente la cantidad de proteína que puede ser adsorbida por una partícula particular. A modo de ejemplo, la adsorción de proteínas en hidróxido de aluminio son 1, 6-3, 1 mg de seroalbúmina bovina/mg; 2, 6 mg de ovoalbúmina/mg; 1, 9 mg de a-lactoalbúmina/mg; 1, 1 mg de mioglobina/mg. 30

Una ventaja particular del uso con el SSPP de una suspensión medicamentosa, una partícula de medicamento o una partícula cargada con un medicamento es que el medicamento puede concentrarse en la punta o en la superficie de la microaguja mediante diferentes métodos y parámetros de fabricación, por ejemplo por centrifugación. La â??punta de la microagujaâ?? se refiere al extremo cónico de la misma. Normalmente, el medicamento se concentra en la mitad o el tercio inferior de la microaguja, preferentemente en el cuarto inferior o menos, de la parte de la microaguja que forma... [Seguir leyendo]

1. Método para producir una microaguja con un medicamento determinado concentrado en la punta o en la superficie de la punta, comprendiendo dicho método:

a) proporcionar un componente particulado seleccionado del grupo consistente en medicamentos particulados y una partícula inerte con un medicamentos adsorbido en la misma; 5

b) combinar de dicho componente particulado con un material de matriz soluble para formar una solución en suspensión que comprende dicho componente particulado;

c) cargar dicha solución en suspensión en un molde de microaguja;

d) centrifugar el molde de dicha microaguja moldeada bajo condiciones tales que el componente particulado se desplaza dentro de la punta de la microaguja o a la superficie de la punta; y 10

e) secar y separar la microaguja moldeada desde el molde.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el componente particulado es un medicamento particulado.

3. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el componente particulado es una partícula inerte con un medicamento adsorbido en la misma. 15

4. Método según la reivindicación 3, caracterizado porque el medicamento es una vacuna.

5. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque la partícula inerte es ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) o hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio (alumbre) .

6. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es una proteína.

7. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el material de matriz es un hidrogel. 20

8. Método según la reivindicación 7, caracterizado porque el material de matriz comprende carboximetilcelulosa de sodio.

9. Método de producción de una microaguja con un medicamento determinado concentrado en la punta o sobre la superficie de la punta, comprendiendo dicho método.

a) combinar un medicamento seleccionado, un material de matriz soluble y una partícula inerte en 25 solución para formar una solución en suspensión que comprende la partícula inerte con dicho medicamento y dicha matriz adsorbida en la misma;

b) moldear dicha solución en suspensión en un molde de microaguja.

c) centrifugar dicho molde de la microaguja moldeada bajo condiciones tales que la partícula inerte con el medicamento adsorbido se mueve hacia el interior de la punta de la microaguja o hacia la superficie 30 de la microaguja; y

d) secar la microaguja moldeada y retirarla del molde.

10. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque el medicamento es una vacuna.

11. Método según la reivindicación 10, caracterizado porque la partícula inerte es ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) o hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio (alumbre) . 35

12. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque el medicamento es una proteína.

13. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque el material de matriz es un hidrogel.

14. Método según la reivindicación 13, caracterizado porque el material de matriz comprende carboximetilcelulosa de sodio.

15. Método para la producción de una microaguja con un medicamento determinado concentrado en la punta o la 40 superficie de la punta, comprendiendo dicho método:

a) proporcionar un componente particulado seleccionado de entre el grupo consistente en un medicamento particulado seco y una partícula inerte seca con un medicamento adsorbido en la misma;

b) añadir dicho componente particulado en la parte de la punta de un molde de microagujas;

c) disponer una matriz en polvo sobre el componente particulado para llenar el molde de microagujas. 45

d) aplicar una fuerza compresiva sobre el molde de microagujas relleno para solidificar la microaguja; y

e) secar la microaguja moldeada y separarla del molde.

16. Método según la reivindicación 15, caracterizado porque componente particulado es un medicamento particulado.

17. Método según la reivindicación 15, caracterizado porque el componente particulado es una partícula inerte con un medicamento adsorbido en la misma.

18. Método según la reivindicación 17, caracterizado porque el medicamento es una vacuna. 5

19. Método según la reivindicación 18, caracterizado porque la partícula inerte es ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) o hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio (alumbre) .

20. El método según la reivindicación 15, caracterizado porque el medicamento es una proteína.

21. Método según la reivindicación 15, caracterizado porque el material de matriz es un hidrogel.

22. Método según la reivindicación 21, caracterizado porque el material de matriz comprende carboximetilcelulosa 10 de sodio.