Nueva forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida.

Una forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida que comprende:

1) núcleos unitarios múltiples hidrofóbicos que comprenden al menos uno elegido entre el grupo que consiste en una cera, un ácido graso superior y un gliceril-ácido graso;

2) una capa que contiene el fármaco recubierta sobre la superficie de dicho núcleo; y

3) una membrana de liberación controlada recubierta sobre la superficie de dicha capa.

Nueva forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida

Campo técnico

La presente invención se refiere a una nueva forma de dosificación oral de liberación sostenida, particularmente a una forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida capaz de inhibir la difusión del medio en el núcleo.

Técnica antecedente En general, una forma de dosificación de liberación sostenida se refiere a una forma de dosificación que controla la liberación del fármaco incorporado en la forma de dosificación con el fin de controlar la tasa y el alcance de la absorción del fármaco en el cuerpo. La forma de dosificación se usa para mantener el nivel sanguíneo del fármaco tan constante como sea posible, mejorar la conformidad del paciente minimizando el número de administraciones del fármaco y evitar los efectos secundarios.

Contrariamente a las formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, cápsulas, etc., las formas de dosificación unitaria múltiples comprenden varias unidades simples que contienen el fármaco. Los ejemplos típicos de formas de dosificación unitaria múltiples son las formas del tipo pellet o gránulos. En general, las formas de dosificación unitaria múltiples se administran incorporándolas como una sola unidad, por ejemplo comprimido, cápsula, etc.

Las formas de dosificación unitaria múltiples tienen la ventaja frente a las formas de dosificación unitaria individuales de que permiten una liberación uniforme del fármaco por administración oral. Además, aunque es un tema controvertido, se sabe que las formas de dosificación unitaria múltiples proporcionan una tasa de vaciado gástrico, o la tasa de vaciado desde el estómago al intestino delgado, más regular en comparación con las formas de dosificación unitaria individuales. Adicionalmente, se prefieren como forma de dosificación alternativa que puede reducir los efectos secundarios originados por la liberación excesiva o incompleta del fármaco que se produce por daño físico o químico producido después de la administración oral de la forma de dosificación unitaria individual de liberación sostenida.

La forma de dosificación de liberación sostenida en pellets, la forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida más ampliamente conocida, está generalmente en forma de gránulos esféricos de liberación sostenida que contienen el fármaco o en forma de un núcleo de pellet inerte sin fármaco, recubierto por una matriz o aglomerante de liberación sostenida que contiene el fármaco y recubierto de nuevo por una matriz de liberación sostenida para la liberación controlada.

En el último caso, es decir la forma de dosificación preparada recubriendo con el fármaco la superficie de un núcleo inerte unitario múltiple y a continuación con una matriz de liberación sostenida para la liberación controlada, se usa generalmente como núcleo inerte un núcleo soluble en agua tal como una esfera de azúcar o un núcleo hinchable con agua, tal como una esfera de celulosa (patente estadounidense Nº 5783215; patente estadounidense 6183777; patente estadounidense Nº 5633015; patente estadounidense Nº 4634587; y patente estadounidense Nº 4828840) .

El documento US2004086566 describe gránulos preparados por fusión en caliente de cera con un fármaco. Dichos gránulos preparados se mezclan a continuación con excipientes y se comprimen como un núcleo de comprimido. Este núcleo se recubre adicionalmente con una membrana de liberación controlada. Por lo tanto, dicha formulación no es una forma de dosificación unitaria múltiple.

Descripción de la invención Problema técnico El uso de un núcleo soluble en agua o hinchable en agua puede producir los siguientes problemas.

1) El medio exterior a la forma de dosificación puede difundirse no solo en la membrana de liberación controlada y la capa que contiene el fármaco, sino también en el núcleo. Adicionalmente, debido al aumento de la presión osmótica en el caso del núcleo soluble en agua y debido al aumento de la presión mecánica interna en el caso del núcleo hinchable en agua, la liberación inicial del fármaco aumenta.

2) Como el medio y el fármaco disuelto por el medio se difunden no solo fuera de la membrana de liberación controlada sino también en el núcleo, la trayectoria de difusión del fármaco aumenta, lo que produce una disminución de la tasa de liberación. Este fenómeno se hace más importante a medida que la cantidad restante de fármaco disminuye, produciendo de este modo una reducción significativa de la tasa de liberación del fármaco en una etapa posterior.

3) El aumento significativo de la presión osmótica en el caso del núcleo soluble en agua y el aumento significativo de la presión mecánica interna en el caso del núcleo hinchable en agua puede producir la

ruptura o el daño de la membrana de liberación controlada, imposibilitando la liberación controlada del fármaco eficiente.

4) La presión osmótica dentro del tracto GI (gastrointestinal) puede variar de forma importante dependiendo de la presencia o ausencia de alimento, del tipo de alimento presente en el tracto GI, etc. El cambio en la presión osmótica dependiente del cambio del medio en el tracto GI puede producir diferencias en la presión osmótica dentro y fuera del núcleo soluble en agua o hinchable en agua, haciendo de este modo que no se pueda de mantener la tasa de liberación de fármaco diseñada originalmente.

Con el fin de resolver estos problemas, la patente estadounidense Nº 6911217 recubre un núcleo soluble en agua o hinchable en agua con una capa de polímero insoluble y a continuación con una capa que contiene el fármaco o con una membrana de liberación controlada. A pesar de sus efectos superiores, esta técnica presenta desventajas porque el procedimiento de introducir una capa adicional insoluble en agua es complicado y porque la capa debe ser suficientemente gruesa con el fin de evitar la difusión del fármaco en el núcleo. Además, incluso aunque sea posible evitar la difusión del fármaco en el núcleo, la difusión del medio en el núcleo no puede inhibirse esencialmente.

Mediante investigaciones consecuentes, los inventores han encontrado que los problemas mencionados anteriormente se pueden resolver totalmente cuando se usan ceras, ácidos grasos superiores o gliceril-ácidos grasos como núcleos múltiples y también que la afluencia del medio dentro del núcleo puede inhibirse debido a la hidrofobia del núcleo. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida que sea capaz de inhibir la penetración del medio en los núcleos unitarios múltiples y permita una liberación controlada del fármaco más eficiente.

Solución técnica Para lograr el objetivo mencionado anteriormente, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida que comprende núcleos unitarios múltiples y una capa que contiene el fármaco y una membrana de liberación controlada formada sobre la superficie del núcleo.

El núcleo unitario múltiple puede estar hecho de al menos uno elegido entre el grupo que consiste en ceras, ácidos grasos superiores y gliceril-ácidos grasos. Como el núcleo unitario múltiple es hidrofóbico con una afinidad pequeña por el agua, el medio fuera del núcleo no puede difundirse en el núcleo. Consecuentemente, los problemas mencionados anteriormente –aumento de la liberación inicial producido por la difusión del medio en el núcleo, disminución de la liberación en una etapa posterior debido al daño en la membrana de liberación controlada-se pueden evitar y, especialmente, la inhibición de la difusión del medio en el núcleo puede aumentar la productividad reduciendo de forma importante la cantidad recubierta o la tasa de recubrimiento de la membrana de liberación controlada en comparación con los núcleos hinchables en agua o solubles en agua convencionales. Además, el uso de un núcleo hidrofóbico insoluble en agua restringe la región que puede ser penetrada por el medio que rodea la forma de dosificación a un área mucho más pequeña en comparación con la capa que contiene el fármaco, la capa de liberación controlada, etc. del núcleo, haciendo posible evitar el cambio no deseado de la tasa de liberación del fármaco que produce la diferencia en las propiedades físicas del propio núcleo, por ejemplo, aumento de la presión osmótica producido por la disolución del propio núcleo soluble en agua, aumento de la presión mecánica interna en el núcleo hinchable en agua debido al efecto mecha en el agua, etc.

La morfología de los núcleos unitarios... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida que comprende:

1) núcleos unitarios múltiples hidrofóbicos que comprenden al menos uno elegido entre el grupo que consiste en una cera, un ácido graso superior y un gliceril-ácido graso;

2) una capa que contiene el fármaco recubierta sobre la superficie de dicho núcleo; y

3) una membrana de liberación controlada recubierta sobre la superficie de dicha capa.

2. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la cera, el ácido graso superior o el gliceril-ácido graso tiene un punto de fusión de la menos 40ºC.

3. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el núcleo unitario múltiple hidrofóbico es esférico.

4. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el núcleo unitario múltiple hidrofóbico tiene un tamaño que va de 0, 1 a 2 mm.

5. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la membrana de liberación controlada comprende un polímero insoluble en agua.

6. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la membrana de liberación controlada comprende un polímero insoluble en agua y opcionalmente un polímero soluble en agua.

7. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende al menos una membrana de liberación controlada.

8. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el núcleo unitario múltiple hidrofóbico comprende al menos uno elegido entre el grupo que consiste en cera, cera de abeja, cera de carnauba, cera de esperma, cera emulsionante, parafina, cera amarilla de abeja, cera de cetil éster, ácido laurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal de tipo I hidrogenado, behenato de glicerilo, palmitoesterato de glicerilo, estearato de glicerilo.

9. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el núcleo unitario múltiple hidrofóbico comprende cera de carnauba.

10. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que el polímero insoluble en agua es al menos uno elegido entre el grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de polivinilo, metacrilato de amonio, poli (acrilato de etilo) metacrilato de metilo y acetato de celulosa.

11. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que el polímero insoluble en agua es etilcelulosa.

12. La forma de dosificación unitaria múltiple de liberación sostenida según la reivindicación 6, en la que el polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.