Método para promover inmunoterapias.

Uso de una sustancia activa que enlaza Fcg-para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer,

en cuyo caso el tratamiento comprende los pasos de:

a) preparar una muestra de sangre de un paciente;

b) someter la muestra de sangre a una inmunoaféresis así como administrar al paciente la muestra de sangre tratada de esta manera;

c) administrar el medicamento al paciente,

en cuyo caso la sustancia activa que enlaza el Fcg-receptor es un anticuerpo monoclonal y/o recombinante el cual está dirigido contra antígenos asociados a cáncer.

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DESCRIPCIÓN

Método para promover inmunoterapias La presente invención se refiere a un método para incrementar la eficiencia de inmunoterapias y/o para incrementar la eficiencia de terapias combinadas de tratamientos medicamentosos con inmunoterapias. No terapias se emplean principalmente en el tratamiento de cáncer.

Además del tratamiento de cáncer convencional que se basa en medidas quirúrgicas, en el uso de medicamentos quimioterapéuticos y/o en irradiación, se ha establecido la inmunoterapia con anticuerpos. De la misma manera, como una terapia opcional se reconoce ya una gran cantidad de productos biotecnológicos, entre los cuales también se cuentan, entre otros, los anticuerpos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. En la actualidad, en estudios clínicos se investigan los llamados anticuerpos que neutralizan el VIH para el tratamiento del sida.

Las estructuras diana-objetivo, los llamados antígenos, difieren en gran medida para las diversas enfermedades y los modos de acción de las respectivas terapias con anticuerpos pueden ser muy diferentes dependiendo de estas estructuras diana. Los antígenos de superficie que sirven como estructuras diana para el tratamiento de enfermedades malignas son, entre otros, proteínas de membrana permanente (EGFR/HER2/VEGFR) , asociadas al cáncer, sobre expresadas o también proteínas específicas de célula (CD20/CD52) . La cantidad de las células positivas de antígeno en el desarrollo de linfomas es extremadamente grande, de modo que una reducción en esta población de células representa un objetivo terapéutico reconocido. Además del tratamiento de linfomas, la disminución orientada a una diana de las células positivas de antígeno también es adecuada para tratar enfermedades autoinmunes y opcionalmente para suprimir la respuesta inmune como, por ejemplo, en el caso de trasplantes. Los anticuerpos o también las proteínas de fusión, dirigidos contra mensajeros celulares como el factor de necrosis del tumor soluble, son medicamentos importantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Los primeros anticuerpos monoclonales modernos (inmunoglobulina principalmente del tipo IgG1) eran de origen de murino, es decir se produjeron mediante líneas celulares de hibridoma de ratones o de ratas. Estas moléculas de IgG1 se reconocen como ajenas, sin embargo, por parte del organismo del ser humano, de modo que son neutralizadas por el sistema inmune humano. Por esta razón, han sido preparados anticuerpos más modernos, llamados quiméricos, que se componen de porciones de murino y porciones humanas en la estructura de IgG. La llamada humanización, hasta la variante optimizada de modo biotecnológico de los anticuerpos completamente humanos, representa el siguiente paso a una mayor minimización de las porciones de murino. Anticuerpos IgG1 quiméricos, humanizados y humanos, durante la terapia pueden emplearse durante un período de tiempo más largo, por ejemplo durante meses. (Abdullah N., Cancer Immunther. 48, 517-524) , (Adams GP, Weiner LM, Nature Biotechnology, 2005; 23 (9) : 1146 -1157) .

Además, se llevan a cabo inmunoterapias con agentes que enlazan el receptor FCγ, entre otros. Los receptores FCγ (FcR) son una familia de receptores que son específicos para las partes Fc de la inmunoglobulina (IgG) . Estos receptores tienen tareas importantes en el sistema inmune normal y su resistencia a infecciones. De esta manera, IgG son una clase de moléculas que enlazan los receptores FCγ.

Hay receptores para cada clase de inmunoglobulina. Estos se definen por la clase de inmunoglobulina a la cual se enlazan. Por ejemplo, el receptor FCγ ( FCγR) enlaza IgG, el receptor Fcε (FcεR) enlaza IgE, etc. entre los receptores FCγR se hace una distinción entre tres miembros de subfamilias: FCγRI, el cual es un receptor con gran afinidad por IgG, FCγRII, que son receptores con afinidad más baja por IgG, cuáles sin embargo se enlazan bien a agregados de los complejos inmunes, y FCγRIII los cuales son receptores con baja afinidad que se enlazan a complejos inmunes.

A pesar de que todos estos receptores están relacionados estructuralmente entre sí, estos tienen diversas tareas.

FCγR se exprimen por la mayoría de células hematopoyéticas y desempeñan un papel clave en el enlazamiento a IgG durante la homeostasis del sistema inmune y la defensa contra infecciones. Principalmente, FCγRII es un receptor con afinidad baja por IgG, el cual se enlaza esencialmente sólo a complejos inmunes de IgG, y se expresa en una gran cantidad de piezas de célula, que comprenden, por ejemplo, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas y B-linfocitos.

Los receptores FCγ participan en diversas respuestas inmunes e inflamatorias que incluyen citotoxicidad facilitada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC por antibody-dependent, cell-mediated cytotoxicity) . La citotoxicidad facilitada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC) es responsable del efecto de medicamentos biológicos como, por ejemplo, de anticuerpos poli-monoclonales, pero también de proteínas de fusión. La efectividad de la ADCC está directamente relacionada con la interacción descrita de la región constante del

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anticuerpo, o también con las propiedades de enlace de la proteína correspondiente con los FCγ-receptores. Para la ADCC, el enlace a los receptores FCγ I y II activadores parece ser relevante; por lo contrario, el enlace de un medicamento predominantemente a receptores FCγII suprime la respuesta inmune.

Un uso continuo de proteínas terapéuticas, tales como, por ejemplo, de anticuerpos o de agentes que enlazan FcR, principalmente para tratar enfermedades cancerosas y autoinmunes, enfermedades infecciosas y para suprimir reacciones de rechazo de trasplantes, se ve limitado porque estos medicamentos tienen que aplicarse en dosis altas durante una terapia continua.

Al usar anticuerpos, otro anticuerpo, aunque incluso también humanizado o humano, se reconocen estas proteínas ajenas por parte del sistema inmune del paciente y dependiendo de la inmunogenidad respectiva se neutralizan mediante el desarrollo de anticuerpos (anticuerpos humanos anti-especies) propios del organismo (autólogos) . Esta respuesta inmune es facilitada por, por ejemplo, anticuerpos humanos anti-murinos (HAMA por human anti-murine antibodies) en el caso de anticuerpos murinos, HARA en el caso de anticuerpos de conejos, (HAMA) en el caso de anticuerpos murino o por anticuerpos humanos anti-humanos (HAHA) en el caso de anticuerpos humanizados o humanos. Obviamente, productos de anticuerpos mono-y policlonales que se obtienen a partir de otras especies tales como, por ejemplo, ratas, caballos, cabras, ovejas, reses o también cerdos, también inducen el desarrollo de anticuerpos humanos dirigidos contra las especies respectivas, lo cual con frecuencia puede conducir a reacciones inmunes fuertes y a una pérdida de eficiencia. Esta forma de anticuerpos autólogos contra anticuerpos de otros organismos se denomina de manera sinóptica anticuerpos humanos anti-especies.

La inmunogenicidad de los productos biotecnológicos, exógenos limita su efectividad terapéutica, por ejemplo por el desarrollo de la respuesta de HAMA y HAHA arriba descrita del sistema inmune.

La relativamente baja efectividad observada in vivo de las preparaciones terapéuticas de anticuerpo contrasta fuertemente con la citotoxicidad celular facilitada por anticuerpo (ADCC) frecuentemente muy alta que ha sido detectada en previas investigaciones in vitro. Este fenómeno también ocurre en terapias de combinación de terapias medicamentosas convencionales, por ejemplo quimioterapias, con inmunoterapias. Si en lo sucesivo se habla en general de medicamentos, esto quiere decir medicamentos convencionales sin efecto inmunoterapéutico, muy particularmente se entiende de manera preponderante que son productos quimioterapéuticos y/o citostáticos. Una posible explicación de este fenómeno es la inhibición descrita de los anticuerpos terapéuticos por medio de HAMA/HAHA (Preithner, S. et al. in Molecular Immunology, 43 (2006) 1183-1193.) Además, las IgG1 de procedencia natural representan moléculas en la sangre del paciente que de manera comparable compiten con los anticuerpos terapéuticos por los receptores Fc correspondientes, ya que estas IgG1 también se enlazan a los receptores correspondientes y de esta manera los ocupan.

Se esperaba que los anticuerpos humanizados o humanos conducirían a una efectividad mejorada y a un mejor perfil de seguridad. Como ya se ha... [Seguir leyendo]

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1. Uso de una sustancia activa que enlaza Fcγ-para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en cuyo caso el tratamiento comprende los pasos de:

a) preparar una muestra de sangre de un paciente;

b) someter la muestra de sangre a una inmunoaféresis así como administrar al paciente la muestra de sangre tratada de esta manera;

c) administrar el medicamento al paciente, en cuyo caso la sustancia activa que enlaza el Fcγ-receptor es un anticuerpo monoclonal y/o recombinante el cual está dirigido contra antígenos asociados a cáncer.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque como paso adicional d) se efectúa la administración de un medicamento.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el medicamento es un producto quimioterapéutico o uno citostático.

4. Uso según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque el medicamento se selecciona de un grupo que

comprende paclitaxel, lenalidomida, pomalidomida, epirubicina, 5FU y sus derivados, e inhibidores de cinasa tales como sunitinib, lapatinib, canertinib, o combinaciones de diferentes medicamentos seleccionados del grupo que comprende CHOP, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona (esteroide) , lenalidomidas/dexamethasona, pomalidomida/dexamethasona y paclitaxel/carboplatina.

5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque los anticuerpos sacados de la muestra de sangre en el paso 20 b) se administran al paciente de nuevo a continuación del paso c) .

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la muestra de sangre es sangre humana o plasma sanguíneo.

7. Sustancia activa que enlaza el Fcγ-receptor para usarse en el tratamiento de cáncer, en cuyo caso el tratamiento comprende los pasos de:

a) preparar una muestra de sangre de un paciente;

b) someter la muestra de sangre a una inmunoaféresis así como administrar al paciente la muestra de sangre tratada de esta manera;

c) administrar al paciente el medicamento, y en cuyo caso la sustancia activa que enlaza el Fcγ-receptor es un anticuerpo monoclonal y/o recombinante el cual 30 está dirigido contra antígenos asociados a cáncer.