Dispositivo para la irradiación extracorpórea de un líquido que contiene bilirrubina.

Dispositivo para la irradiación extracorpórea de un líquido corporal que contiene bilirrubina de un paciente (P),

quecomprende un primer (10) y un segundo (12) equipo de conducción que se puede unir con el paciente (P), un equipode irradiación de líquido corporal (14) dispuesto entre el primer (10) y el segundo (12) equipo de conducción y, portanto, unido de manera estanca a líquidos y al menos un equipo de transporte de líquido corporal (16) controlable,dispuesto en el primer (10) y el segundo (12) equipo de conducción, en el que mediante el al menos un equipo detransporte de líquido corporal (16) se puede generar un flujo controlable del líquido corporal a través de los equiposde conducción (10, 12) y el equipo de irradiación de líquido corporal (14), estando diseñado el primer equipo deconducción (10) para suministrar de manera continua el líquido corporal extraído del paciente (P) y a irradiar alequipo de irradiación de líquido corporal (14) y estando diseñado el segundo equipo de conducción (12) parasuministrar de manera continua el líquido corporal irradiado al paciente (P) y comprendiendo el equipo de irradiaciónde líquido corporal (14) una fuente de radiación para la emisión de radiación electromagnética con longitudes deonda mayores de 430 nm, preferentemente en un intervalo de longitud de onda de 450 a 530 nm, estando dispuestoen el segundo equipo de conducción (12) un equipo de eliminación de fotoisómeros (18) para la eliminación defotoisómeros solubles en agua de bilirrubina, que está configurado como dializador.

Dispositivo para la irradiación extracorpórea de un líquido que contiene bilirrubina La presente invención se refiere a un dispositivo para la irradiación extracorpórea de un líquido que contiene bilirrubina, convirtiéndose la bilirrubina en sus fotoisómeros solubles en agua. Además se describe un procedimiento para la reducción del nivel de bilirrubina en un ser humano.

La bilirrubina se produce durante la degradación de hemoglobina y en el ser humano se forma con una velocidad de aproximadamente 300 mg/día. Prácticamente no es soluble en agua y, por tanto, no se puede eliminar a través del riñón. La bilirrubina se une a la albúmina y de este modo se transporta en la sangre (la denominada bilirrubina no conjugada o indirecta) . En el hígado, la bilirrubina se convierte mediante reacción con ácido glucurónico en un producto soluble en agua (la denominada bilirrubina conjugada o directa) . Esta bilirrubina conjugada se excreta al intestino con la bilis, donde se degrada adicionalmente mediante bacterias hasta una serie de distintos productos, que se denominan urobilinógenos. Los urobilinógenos se excretan a través de las deposiciones y –después de reabsorción parcial del intestino– también a través del riñón.

Aparecen aumentos del nivel de bilirrubina con un exceso de degradación de eritrocitos, alteraciones de la función hepática o alteraciones del flujo biliar desde el hígado al intestino. Si la formación de bilirrubina supera a la glucuronidación y la excreción posterior a la bilis, se produce hiperbilirrubinemia, estando aumentada la bilirrubina no conjugada (es decir, unida a albúmina) en el plasma. La bilirrubina se acumula en las membranas fosfolipídicas de las células y con concentraciones suficientemente elevadas puede traspasar de este modo la barrera hematoencefálica (ictericia nuclear) . A partir de una concentración de 20 mg/dl de bilirrubina en el suero existe un riesgo aumentado de efectos neurotóxicos. El intervalo normal de la concentración de bilirrubina en sangre en adultos y niños se encuentra por debajo de 1 mg/dl. En pacientes con síndrome de Crigler-Najjar de tipo I, el intervalo se encuentra entre 20 y 50 mg/dl. Mediante el tratamiento fotoquímico (fototerapia) se puede convertir la bilirrubina en derivados polares más solubles en agua. La bilirrubina está presente normalmente como bilirrubina (Z, Z) (bilirrubina (4Z, 15Z) ) . Son importantes dos mecanismos fotoquímicos para la transformación de bilirrubina en la fototerapia:

1) cambio de la configuración a bilirrubina (4E, 15Z) y a bilirrubina (4Z, 15E) ;

2) cambio estructural a ciclobilirrubina (4E, 15Z) y (4Z, 15E) .

Mientras que en el cambio de la configuración se producen solamente productos inestables que, de nuevo, se pueden convertir en bilirrubina (Z, Z) , la ciclobilirrubina es estable. Otras reacciones tales como la foto-oxidación a biliverdina y la fotoadición de bilirrubina unida a albúmina aparecen solo en un grado muy reducido (compárese con S. Yasuda et al. Pediatr. Int. 43: 270-275, 2001) .

La proporción de bilirrubina (E, Z) a bilirrubina (Z, Z) aumenta con intensidad lumínica creciente, hasta que a aproximadamente 3 μW/ (cm2 nm) alcanza una meseta (fotoequilibrio) con una proporción de aproximadamente 0, 3. La reacción hasta ciclobilirrubina aumenta linealmente con intensidad lumínica creciente sin alcanzar un fotoequilibrio (compárese con S. Yasuda et al. Pediatr. Int. 43: 270-275, 2001, Figura 3 y Figura 4) . La fotoisomerización aparece con irradiación con luz en el intervalo de longitud de onda de 450 a 530 nm.

La bilirrubina (Z, Z) prácticamente no es soluble en agua, ya que configura puentes de hidrógeno intramolecularmente. A diferencia de esto, los fotoisómeros son solubles en agua, ya que en al menos un punto se han roto los puentes de hidrógeno intramoleculares que son característicos de la bilirrubina (Z, Z) . Por tanto, la ciclobilirrubina es muy polar y más soluble en agua que la bilirrubina (Z, Z) . Los fotoisómeros se pueden extraer con agua de cloroformo, mejorando la extracción con pH creciente (compárese con P. Manitto et al., Pediatr. Res. 18: 378-381, 1984) . Los fotoisómeros que pueden excretar en forma no conjugada a través de la bilis/intestino y riñón. La concentración hallada en la fototerapia en orina de ciclobilirrubina se encuentra en de 0, 5 a 2, 5 mg/dl, en el líquido biliar la concentración es el doble. La concentración de bilirrubina (Z, Z) nativa en la orina prácticamente no está aumentada con respecto a la concentración normal (< 0, 2 mg/dl) .

En recién nacidos de forma relativamente frecuente se produce una concentración aumentada de bilirrubina en sangre (ictericia) , ya que durante el reajuste del hematocrito muy alto antes del nacimiento se degrada mucha hemoglobina y el hígado todavía no es tan eficiente. Un procedimiento habitual para el tratamiento de la ictericia en recién nacidos es la irradiación de la piel con luz de azul a verde. A este respecto, la bilirrubina se convierte mediante fotoisomerización en una forma soluble en agua que se puede eliminar a través del intestino y el riñón. Dependiendo de la edad, en recién nacidos el valor límite al que se debe iniciar la fototerapia se encuentra entre 15 y 20 mg/dl de bilirrubina en suero.

La fototerapia se emplea más allá del estadio de recién nacido en pacientes con síndrome de Crigler-Najjar. Estos tienen un defecto congénito de la enzima UDP-glucuroniltransferasa, que convierte la bilirrubina en el hígado mediante conjugación con ácido glucurónico en una forma soluble en agua. Sin embargo, la fototerapia cada vez es más ineficaz con el comienzo de la pubertad. El aumento del espesor de la piel y de la pigmentación de la piel así como la proporción que se convierte en más desfavorable de superficie corporal a volumen impide la aplicación de la fototerapia en pacientes adultos (compárese con J. R. Chowdhur y et al., Hepatology, editado por D. Zakim, TD Boyer Saunders 2002) .

Por tanto, la presente invención se basa en el objetivo de facilitar un nuevo dispositivo para la irradiación extracorpórea de un líquido que contiene bilirrubina, convirtiéndose la bilirrubina en sus fotoisómeros. Además, es un objetivo de la invención indicar un procedimiento correspondiente.

El documento JP 63275351 desvela un dispositivo para la irradiación extracorpórea de plasma sanguíneo que contiene bilirrubina de un paciente, que se irradia mediante luz en el intervalo de longitud de onda 400-500 nm y del cual se retiran a continuación los isómeros ópticos de la bilirrubina mediante un adsorbedor.

Este objetivo se resuelve de acuerdo con la invención mediante el dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1. Las formas de realización preferentes son objeto de las reivindicaciones dependientes.

De acuerdo con la invención, el dispositivo comprende un primer y un segundo equipo de conducción que se puede unir con el paciente, un equipo de irradiación de líquido corporal dispuesto entre el primer y el segundo equipo de conducción y al menos un equipo controlable de transporte de líquido corporal, dispuesto en el primer y/o el segundo equipo de conducción. Mediante el equipo de transporte de líquido corporal se puede generar un flujo controlable del líquido corporal en el dispositivo, estando diseñado el primer equipo de conducción para suministrar el líquido corporal extraído del paciente y a irradiar de manera continua el equipo de irradiación de líquido corporal y estando diseñado el segundo equipo de conducción para suministrar de manera continua el líquido corporal irradiado al paciente.

Un equipo de conducción que se puede unir con el paciente puede estar unido directamente con el paciente. Como alternativa, opcionalmente pueden estar previstos otros equipos de conducción a través de los cuales el paciente está en conexión de líquido con el primer o segundo equipo de conducción.

El equipo de irradiación de líquido corporal o equipo de irradiación de líquido presenta, preferentemente, un recipiente de flujo al menos parcialmente translúcido y una fuente de radiación preferentemente adyacente al recipiente de flujo. La fuente de radiación emite radiación electromagnética con longitudes de onda superiores a 430 nm, de forma particularmente preferente en un intervalo de longitud de onda de 450 a 530 nm. La intensidad de radiación preferentemente es mayor de 4 μW/ (cm2 nm) . La intensidad de radiación de la fototerapia frecuentemente se indica como densidad de radiación por ancho de banda. Para esto, la densidad de radiación medida se divide por el ancho de banda espectral del sensor. El ancho de banda de sensores de fototerapia está adaptado... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo para la irradiación extracorpórea de un líquido corporal que contiene bilirrubina de un paciente (P) , que comprende un primer (10) y un segundo (12) equipo de conducción que se puede unir con el paciente (P) , un equipo de irradiación de líquido corporal (14) dispuesto entre el primer (10) y el segundo (12) equipo de conducción y, por tanto, unido de manera estanca a líquidos y al menos un equipo de transporte de líquido corporal (16) controlable, dispuesto en el primer (10) y el segundo (12) equipo de conducción, en el que mediante el al menos un equipo de transporte de líquido corporal (16) se puede generar un flujo controlable del líquido corporal a través de los equipos de conducción (10, 12) y el equipo de irradiación de líquido corporal (14) , estando diseñado el primer equipo de conducción (10) para suministrar de manera continua el líquido corporal extraído del paciente (P) y a irradiar al equipo de irradiación de líquido corporal (14) y estando diseñado el segundo equipo de conducción (12) para suministrar de manera continua el líquido corporal irradiado al paciente (P) y comprendiendo el equipo de irradiación de líquido corporal (14) una fuente de radiación para la emisión de radiación electromagnética con longitudes de onda mayores de 430 nm, preferentemente en un intervalo de longitud de onda de 450 a 530 nm, estando dispuesto en el segundo equipo de conducción (12) un equipo de eliminación de fotoisómeros (18) para la eliminación de fotoisómeros solubles en agua de bilirrubina, que está configurado como dializador.

2. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 que presenta además un filtro (20) con un lado no filtrado y un lado filtrado, estando separado el lado no filtrado del lado filtrado mediante al menos un material de filtro,

- estando unida una entrada de suministro de líquido (22) del lado no filtrado con un tercer (24) equipo de conducción que se puede unir con el paciente,

-estando unida una salida de evacuación de líquido (26) del lado no filtrado con un cuarto (27) equipo de conducción que se puede unir con el paciente,

-estando unida una salida de evacuación de líquido (28) del lado filtrado con el primer equipo de conducción (10) y

- estando unida una entrada de suministro de líquido (29) del lado filtrado con el segundo equipo de conducción (12) .

3. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 2, estando dispuesto en el primer equipo de conducción (10) delante del equipo de irradiación de líquido corporal (14) un adsorbedor (30) .

4. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo el equipo de irradiación de líquido corporal (14) una fuente de radiación y un recipiente de flujo al menos parcialmente translúcido.

5. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, siendo la intensidad de la radiación de la fuente de radiación mayor de 4 μW/ (nm cm2) .

6. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, siendo el recipiente de flujo al menos parcialmente translúcido una cubeta de flujo.

7. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, siendo el equipo de transporte de líquido corporal (16) una bomba.

8. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, siendo el líquido corporal sangre o plasma sanguíneo.

9. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un tercer (24) y cuarto (27) equipo de conducción, al menos un equipo de transporte de líquido corporal (16) controlable dispuesto en el tercer (24) y/o cuarto (27) equipo de conducción y un dializador (20) , estando unido el lado de permeado del dializador con el primer (10) y el segundo (12) equipo de conducción y estando unido el lado a dializar del dializador en su entrada de dializador (22) con el tercer equipo de conducción (24) que se puede unir con un paciente (P) y en su salida de dializador (26) con el cuarto equipo de conducción (27) que se puede unir con el paciente (P) , en el que mediante los equipos de transporte de líquido (16) se puede generar un flujo controlable del líquido a través de los equipos de conducción (10, 12, 24, 27) y el equipo de irradiación de líquido (14) .

10. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 9, estando dispuesto en el primer equipo de conducción (10) delante del equipo de irradiación de líquido (14) un adsorbedor (30) .

11. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, estando dispuesto el equipo de irradiación de líquido (14) en el cuarto equipo de conducción (27) delante del equipo de eliminación de fotoisómeros (18) .

12. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 11, comprendiendo el equipo de irradiación de líquido

(14) una fuente de radiación y un recipiente de flujo al menos parcialmente translúcido.

13. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 12, siendo la intensidad de radiación de la fuente de radiación mayor de 4 μW/ (nm cm2) .

14. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 13, siendo el recipiente de flujo al menos parcialmente translúcido una cubeta de flujo.

15. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 14, siendo el equipo de transporte de líquido (16) una bomba.

16. Dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 15, siendo el líquido corporal en el lado a dializar 10 sangre o plasma sanguíneo y el líquido en el lado de permeado una solución de albúmina.