Hormona estimulante de melanocitos para suprimir reacciones inflamatorias en la hemodiálisis.

Una construcción S-L-αMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido,

un conector L y hormona estimulante de melanocitos αMSH, en la que αMSH está inmovilizada sobre la superficie S a través del conector L y en la que el conector L comprende un resto de poli(óxido de alquileno) para el uso en el tratamiento por diálisis, preferiblemente el tratamiento por hemodiálisis.

Hormona estimulante de melanocitos para suprimir reacciones inflamatorias en la hemodiálisis

Se divulga una construcción S-L-aMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido, un conector L y hormona estimulante de melanocitos aMSH, en la que la aMSH está inmovilizada sobre la superficie S a través del conector L y en la que el conector L comprende un resto de poli(óxido de alquileno). La invención se refiere además a un conjugado L-aMSH que comprende tal conector Ly aMSH. La construcción S-L-aMSH es útil en el tratamiento por diálisis, particularmente para la prevención y/o la supresión de respuestas y procesos inflamatorios.

La diálisis es un método de depuración de la sangre de un individuo cuando los riñones no funcionan apropiadamente. La diálisis elimina la sal, los residuos y el agua sobrantes del cuerpo y ayuda a controlar la presión sanguínea.

Habitualmente se distinguen dos tipos de diálisis: hemodiálisis y diálisis peritoneal. En la hemodiálisis, un paciente se conecta a través de tubos a un riñón artificial. La sangre es bombeada fuera del cuerpo hasta el riñón artificial que filtra la sangre, y a continuación la sangre se devuelve al cuerpo. En la diálisis peritoneal, el revestimiento interior de la cavidad peritoneal del paciente se usa como un filtro natural. Los residuos se retiran por medio de un fluido, el dializado, que se introduce y se saca por lavado de la cavidad peritoneal cíclicamente.

En la hemodiálisis, un riñón artificial (hemodializador) se usa para retirar de la sangre residuo, productos químicos sobrantes y fluido en exceso. Para transferir sangre de un paciente de diálisis al riñón artificial, se requiere un acceso vascular. Un acceso común se realiza ligando una arteria a una vena bajo la piel y creando así una fístula. A continuación, la fístula se atraviesa, permitiendo el acceso a la sangre. Ocasionalmente, se realiza un acceso por medio de un catéter, que se inserta en una vena grande del cuello. Este tipo de acceso puede ser temporal, pero en muchos casos se puede usar para un tratamiento a largo plazo. Como con cualquier tratamiento de acceso vascular o catéter, el catéter crea una comunicación directa entre el ambiente interno aséptico del paciente y el exterior. Complicaciones comunes de esta comunicación son infecciones, inflamaciones y un bloqueo trombótico o infiltrante del acceso.

La inflamación representa una importante complicación médica asociada con la diálisis. De hecho, aunque los beneficios de la hemodiálisis y la diálisis peritoneal son numerosos, muchas de las complicaciones asociadas con cada una de ellas pueden ser letales. Cada técnica tiene sus propias complicaciones o similares, incluyendo, pero no limitadas a, fallo de ultrafiltración, aceptación, obesidad, depuración y escasa aceptación de fluidos.

La inflamación es un factor importante para la alta mortalidad en pacientes con neuropatía terminal (ESRD, por sus siglas en inglés). Se considera que la inflamación representa un papel principal en el daño arterial en pacientes de diálisis. Aunque los mecanismos precisos que conducen a este estado inflamatorio en la ESRD no están claros, una infección de grado bajo, una exposición repetida a filtros de diálisis y los productos de autooxidación se analizan como probables factores causales en estos pacientes (cfr. C. Zocalli et al., Blood purification, 2003, 21, 29-36; y P. Stenvinkel et al., Semin. Dial., 2002, 15, 329-37).

Se demandan métodos que provoquen menos inflamación en pacientes de hemodiálisis.

aMSH (hormona estimulante de melanocitos) deriva de una hormona precursora, a saber propiomelanocortina (POMC). El procesamiento postraduccional de POMC da hormonas peptídicas tales como ACTH, aMSH, yMSH y B- endorfina.

aMSH tiene múltiples efectos sobre el huésped.

El efecto estimulante de aMSH en células pigmentarias se conoce desde hace más de 50 años. Hallazgos más recientes indican que aMSH controla la toma de alimentos y las secreciones exocrinas, modula la fiebre (cfr. D. B. Richards et al., Peptides 1984, 5(4), 815-7) y las reacciones inflamatorias y tiene un efecto antimicrobiano (cfr., p. ej. A. Catania et al., J Leukoc Biol. 2000, 67(2), 233-9). aMSH induce la expresión de Fos en neuronas oxitocínicas supraópticas (N. Sabatier et al., J. Neuroscience, 2003, 23(32), 10351-8).

[Nle4-d-Phe7] aMSH (NDP-MSH) se ha descrito como un análogo de aMSH estable a proteasas (cfr. T. K. Sawyer et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1980, 77(10), 5754-58).

US 2005/0130901 y US 2006/0122121 se refieren a péptidos con actividad antimicrobiana. Los péptidos son péptidos octoméricos modificados a partir de aMSH.

WO 2004/004551 divulga una composición y un método para controlar la respuesta del huésped al trasplante y el

injerto de órganos y/o tejidos. aMSH protege al órgano y el tejido después del trasplante controlando factores dentro del donante, el huésped y del órgano o el tejido que se va a trasplantar.

Se sabe que las concentraciones de aMSH son elevadas en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica. Se observan concentraciones de hasta 30 ng/l mientras que los pacientes sanos muestras concentraciones solamente de hasta 25 ng/l. La concentración de aMSH es elevada particularmente cuando se puede observar simultáneamente una concentración elevada de endotoxina. Posiblemente, la liberación de aMSH se Induce mediante citocinas para limitar su efecto (cfr. L. Alraghl et al., Nephrol Dial Transplant, 2000, 15, 1212-6).

WO 03/094990 se refiere a oligo- y pollsacárldos que contienen el elemento estructural sacárlco N-acilglucosamlna o N-acilgalactosamina, además de a su uso para producir superficies hemocompatlbles y métodos para revestir superficies con dichos oligo- y pollsacárldos, que constituyen las sustancias precursoras biosintéticas comunes de heparina, sulfatas de heparano y qultosano.

WO 2004/104019 divulga el uso de aMSH para el uso en la diálisis y en el tratamiento de la inflamación.

Kelly et al. divulga una construcción de S-L-aMSH para el uso en el tratamiento de la inflamación (Kelly et al., "Immobilized alpha-melanocyte stimulating hormone 10-13 (GKPV) inhibits tumor necrosis factor-alpha stimulated NF-kappaB activity", PEPTIDES, 27 (2006) 431-437).

Gatti et al. divulga el uso de a-MSH así como de KPV para el uso en la diálisis y en el tratamiento de la inflamación. (Gatti et al., "Inhibitory Effects of the Peptide (CKPV)2 on Endotoxin-lnduced Host Reactions", JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH, 131 (2006) 209-214)

US 2010/143438 divulga una construcción de S-L-aMSH para el uso en el tratamiento de la inflamación.

WO 03/094990 se refiere al revestimiento de superficies hemocompatibles incluyendo dispositivos de diálisis.

WO 2010/129248 divulga una construcción de S-L-aMSH para el uso en el tratamiento de la inflamación.

Sin embargo, estas composiciones no son satisfactorias en todos los aspectos y hay una demanda de mejoras adicionales de la hemodiálisis.

Un objetivo de la invención es proporcionar mejoras para la hemodiálisis y otros métodos en tas que se guían fluidos corporales a través de circuitos extracorpóreos, particularmente con respecto a la presencia de inflamación.

Este objetivo se consigue mediante el contenido de las reivindicaciones de patente.

Se ha encontrado sorprendentemente que superficies que se modifican con aMSH son particularmente útiles en la hemodiálisis con respecto a la prevención y/o la supresión de la inflamación.

Para el propósito de esta invención, aMSH también se puede reemplazar por fracciones de aMSH. Las fracciones pueden ser péptidos que comprenden una secuencia de aminoácidos de al menos 3 aminoácidos que también está comprendida en aMSH. Un péptido preferido de este tipo tiene o comprende la secuencia de aminoácidos KPV.

Un primer aspecto de la invención se refiere a una construcción S-L-aMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido, un conectar L y hormona estimulante de melanocitos aMSH, en la que aMSH está inmovilizada a la superficie S a través del conectar L, para el uso en un tratamiento de diálisis, preferiblemente hemodiálisis o diálisis peritoneal.

La construcción según la invención comprende una superficie S de un soporte sólido, un conectar L y aMSH. Preferiblemente, la construcción S-L-aMSH consiste en la superficie S de un soporte sólido, el conectar L y aMSH, es decir, no incluye constituyentes adicionales.

La superficie S del soporte sólido no está particularmente limitada, con tal de que sea capaz de la inmovilización de aMSH a través del conectar L.

Preferiblemente, la superficie S está adaptada... [Seguir leyendo]

1. Una construcción S-L-aMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido, un conectar L y hormona estimulante de melanocitos aMSH, en la que aMSH está inmovilizada sobre la superficie S a través del conectar L y en la que el conectar L comprende un resto de poll(óxldo de alquileno) para el uso en el tratamiento por diálisis,

preferiblemente el tratamiento por hemodiálisis.

2. La construcción para el uso según la reivindicación 1, en la que el conectar L no incluye ningún residuo de aminoácido.

3. La construcción para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la superficie S está adaptada para ponerse en contacto con un fluido corporal.

4. La construcción para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el soporte sólido es

un componente de un circuito extracorpóreo.