Formulaciones farmacéuticas concentradas estabilizadoras de los mastocitos.

Una solución farmacéutica líquida acuosa que comprende de 2 a 10% (p/v) de cromoglicato disódico y un componente de ajuste de la tonicidad,

en donde el componente de ajuste de la tonicidad es una combinación de al menos un excipiente de ajuste de la tonicidad no iónico y al menos un excipiente de ajuste de la tonicidad iónico, y en donde la ratio molar del o de los excipientes de ajuste de la tonicidad no iónico(s) al o a los excipientes de ajustes de la tonicidad iónico(s) es al menos 1:1.

Formulaciones farmacéuticas concentradas estabilizadoras de los mastocitos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas acuosas que comprenden concentraciones elevadas de agentes estabilizadores de los mastocitos, útiles para aplicación en aerosol y tópica. La invención se refiere también a métodos para nebulización de estas composiciones estabilizadoras de los mastocitos. Las composiciones son particularmente útiles para tratamiento y prevención de condiciones que afectan al tracto respiratorio o partes del mismo, tales como el tracto respiratorio superior, que incluye las cavidades nasal y sinonasal, y el tracto respiratorio inferior, que incluye los bronquios y los pulmones. En otro aspecto, las composiciones son útiles para aplicación al ojo, el oído o la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El asma es una causa importante de morbilidad y mortalidad en el mundo y se estima que afecta aproximadamente a 300 millones de personas en todo el mundo. Se estima que 100 millones de personas padecerán de asma en 2025. La prevalencia creciente afecta especialmente a los niños. En la actualidad, el asma es la causa de muerte para uno de cada 250 fallecimientos, lo que es debido en muchos casos a tratamiento insuficiente (www.ginasthma.com) .

Aunque la causa exacta del asma no se conoce completamente, se cree que está caracterizado por inflamación de las vías aéreas y una disminución en la función respiratoria. En el asma, se cree que cierto número de células inflamatorias, que incluyen eosinófilos y linfocitos T CD4+ contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. Características importantes adicionales son la presencia de remodelación de la pared de las vías aéreas, hiperplasia/hipertrofia de la musculatura lisa de las vías aéreas, deposición incrementada de colágeno bajo la membrana basal, producción aumentada de moco, angiogénesis y alteraciones en la matriz extracelular (Bousquet et al., Asthma -from bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (5) :1720-1745) . Adicionalmente, existen informes que sugieren que las infecciones virales severas en los niños son un factor de riesgo para la hipersensibilidad de las vías aéreas y el asma bronquial a lo largo de toda su vida (Hashimoto et al. DSCG Reduces RSV-Induced lllness in RSV-Infected Mice. J Med Virol 2009; 81:354361) . El cromoglicato disódico (DSCG) es un fármaco seguro y ampliamente utilizado para la prevención de los ataques de asma bronquial, rinitis alérgica y conjuntivitis. En las directrices actuales para tratamiento del asma, tales como las directrices publicadas por la Global Initiative for Asthma (GINA) , se recomienda como terapia alternativa a los glucocorticosteroides estándar recomendados, β2-agonistas de acción prolongada, teofilina y modificadores de leucotrienos.

La terapia de primera elección recomendada para tratamiento a largo plazo del asma en las directrices Europeas, de los Estados Unidos y Japonesas es la inhalación de corticosteroides. Aunque estas directrices hacen observar que los corticosteroides inhalados disponibles actualmente son más seguros, advierten también que el uso crónico de corticosteroides inhalados iniciado en la infancia y continuado a lo largo de la edad adulta podría tener efectos acumulativos que aumenten el riesgo relativo de ciertas afecciones tales como osteoporosis, catarata o glaucoma posteriormente a lo largo de la vida. Debido a estos efectos secundarios y otros, no siempre es justificable utilizar corticosteroides inhalados para el tratamiento del asma leve, especialmente en los niños pequeños. En contraste, DSCG tiene un perfil de seguridad que abarca más de 35 años de uso clínico. La mayoría de las comparaciones directas controladas de DSCG y corticosteroides inhalados en los niños con asma leve a moderada han demostrado una eficacia comparable. Algunos de estos estudios han demostrado también una reducción de la dosis inhalada necesaria de corticosteroide para algunos pacientes cuando se añadía DSCG a su régimen de tratamiento (v.g., Petersen et al. Sodium cromoglycate as a replacement for inhaled corticosteroids in mild-to-moderate childhood asthma. Allergy 1996; 51: 870-875) . Para pacientes con enfermedad más grave, cuya asma no está controlada óptimamente a pesar de dosis máximas de corticosteroides inhalados, DSCG proporciona una opción segura y flexible para alivio adicional de los síntomas con la promesa de reducir la dosis de corticosteroides.

Como resumen de varios estudios, puede afirmarse que los efectos anti-asmáticos de DSCG están relacionados con la estabilización de la membrana de los mastocitos, supresión de la activación de los eosinófilos, supresión de la acumulación de linfocitos T y eosinófilos, supresión de la formación de IL-5 por células mononucleares periféricas, supresión de la excitación de la fibra C de los nervios sensoriales, supresión de la expresión de moléculas de adhesión, y supresión de la formación de IgE. Estos descubrimientos están basados en evaluaciones tanto in vitro como in vivo. En el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , se cree que es crítica la reducción de la respuesta inflamatoria en las vías aéreas a fin de invertir muchos de los cambios observados en estas enfermedades.

Otro campo en el que se utiliza a menudo DSCG es en el tratamiento de enfermedades oftálmicas. Se ha demostrado que el compuesto tiene un efecto positivo cuando se utiliza en condiciones alérgicas oftálmicas,

conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis atópica y conjuntivitis papilar gigante. Una vez más, el mecanismo de acción está basado en la estabilización de los mastocitos.

Adicionalmente, se atribuyen a DSCG ciertos efectos antivirales. Por ejemplo, Kazuya et al. (In vitro and in vivo inhibitor y effects of disodiurn cromoglycate on influenza virus infection. Biol Pharm Bull 2004; 27: 825-830) demostraron en un modelo murino de infección del tracto respiratorio que DSCG protegía los ratones contra la muerte inducida por infección por un virus de la gripe. La dosis eficaz era similar a la dosis utilizada en el tratamiento del asma. Adicionalmente, Hashimoto et al. (DSCG reduces RSV-induced illness in RSV infected mice. J Med Virol 2009; 81: 354-361) demostraron recientemente que ratones tratados con DSCG están protegidos contra la enfermedad inducida por el virus respiratorio sincitial y sufren una inflamación viral reducida. Sin embargo, el mecanismo de la acción antiviral se está discutiendo todavía y asimismo el efecto antiviral propiamente dicho sigue siendo objeto de controversia. El hecho de que DSCG está recomendado solamente como tratamiento alternativo, está basado principalmente en los resultados de dos meta-análisis (Tasche et al. lnhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic review. Thorax 2000; 55:913-920, y van der Wouden et al. lnhaled cromoglycate for asthma in children. The Cochrane Database of 5ystematic Reviews 2003; 3: CDCC2173, 1-48) . Los meta-análisis se realizaron para superar el tamaño de muestra generalmente pequeño de las pruebas clínicas disponibles con DSCG para el tratamiento del asma en la infancia. Ambos estudios llegaron a la conclusión de que existen pruebas insuficientes de que DSGC tenga un efecto beneficioso como tratamiento de mantenimiento en los niños con asma en comparación con el placebo. Sin embargo, se generaron varios problemas acerca de la interpretación de los resultados en estos análisis (v.g. Stevens et al.S odium cromoglicate: an ineffective drug or meta-analysis misused? Pharm S tat. 2007; 6: 123-137) . Puede llegarse a la conclusión de que en la evaluación de la eficacia clínica en algunas de las directrices terapéuticas en el asma de la infancia se ve dificultada por una contribución importante de la conducción de las pruebas clínicas iniciales con tamaño de muestra limitado y diseño subóptimo, eficiencia desconocida del dispositivo inhalador y conclusiones discutibles de los dos meta-análisis de DSCG utilizados como base para las directrices. Adicionalmente, el meta-análisis no consideraba la posible influencia de los sistemas de suministro utilizados (inhaladores de dosis medidas, inhaladores de polvo seco, y diversos sistemas nebulizadores) . No obstante, se sabe que, debido a la mayor superficie específica, ocurren cambios inflamatorios y estructurales más severos en el pulmón distal y el parénquima pulmonar de los pacientes asmáticos (Tulic y Hamid. Contribution of the distal lung to the pathologic and physiologic changes in asthma. Chest 2003; 123: 348S-355S) y que un proceso de inflamación similar... [Seguir leyendo]

1. Una solución farmacéutica líquida acuosa que comprende de 2 a 10% (p/v) de cromoglicato disódico y un componente de ajuste de la tonicidad, en donde el componente de ajuste de la tonicidad es una combinación de al menos un excipiente de ajuste de la tonicidad no iónico y al menos un excipiente de ajuste de la tonicidad iónico, y en donde la ratio molar del o de los excipientes de ajuste de la tonicidad no iónico (s) al o a los excipientes de ajustes de la tonicidad iónico (s) es al menos 1:1.

2. La solución farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ratio molar del o de los excipientes de ajuste de la tonicidad no iónicos al o a los excipientes de ajustes de la tonicidad iónico (s) se selecciona para lograr una viscosidad dinámica de la solución menor que aproximadamente 10 mPa·s.

3. La solución farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la concentración del o de los excipientes de ajuste de la tonicidad no iónico (s) es al menos aproximadamente 0, 1 mol/l.

4. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración del o de los excipientes de ajustes de la tonicidad iónico (s) no es mayor que aproximadamente 0, 1 mol/l.

5. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración del componente de ajuste de la tonicidad se selecciona para lograr una osmolalidad de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/kg.

6. La solución farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de cromoglicato disódico es de aproximadamente 4% a aproximadamente 8% (p/v) .

7. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el excipiente de ajusté de la tonicidad no iónico es un carbohidrato o un azúcar-alcohol, seleccionado preferiblemente de glucosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, xilitol, sorbitol, y mezclas de los mismos.

8. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el excipiente de ajuste de la tonicidad iónico es una sal de metal alcalino, seleccionada preferiblemente de cloruro de sodio, gluconato de sodio, piruvato de sodio, cloruro de potasio, y mezclas de los mismos.

9. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un antioxidante, seleccionándose preferiblemente dicho antioxidante de gluconato de sodio, piruvato de sodio, EDTA sódico y mezclas de los mismos.

10. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.

11. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento para el tratamiento del asma y otras enfermedades respiratorias que implican inflamación y/o infección.

12. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento para administración una o dos veces al día.

13. La solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento para administración en la forma de un aerosol inhalable, en donde dicho aerosol es generado preferiblemente por un nebulizador del tipo de membrana perforada.

14. Uso de un nebulizador del tipo de membrana perforada para la generación de un aerosol a partir de una solución farmacéutica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde

(a) una dosis nominal de al menos 40 mg de cromoglicato disódico se aerosoliza en el transcurso de menos de 3 minutos;

(b) la dosis suministrada realmente por la boquilla del nebulizador es mayor que 50% de la dosis nominal de cromoglicato disódico;

(c) la fracción de la dosis de cromoglicato disódico que se suministra como partículas finas que tienen un diámetro inferior a 3, 3 μm es mayor que 30% de la dosis nominal;

(d) el patrón de distribución del tamaño aerodinámico de gotita medido en un impactador Next Generation accionado a 15 l/min y a una temperatura de 23ºC ± 5ºC y humedades relativas entre 30% y 99% no se desvía en más de 20%; y

(e) el volumen de la solución que comprende una dosis unitaria simple no es mayor que 1, 5 ml.