Formulación anticancerosa.

Una formulación farmacéutica que comprende z-butilidenftalida y un polímero mezclado con la z-butilidenftalida,

en donde el polímero es seleccionado del grupo que consiste en poli(ácido láctico-co-glicólico), un quitosano, un colágeno, un polianhídrido y una mezcla de los mismos.

Formulación anticancerosa Campo Técnico La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y a usos de formulaciones farmacéuticas en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención La n-butilidenftalida (Bdph) es un compuesto químico aislado de Angelica sinensis. Se puede utilizar para tratar diversos tumores, tales como, por ejemplo, el glioblastoma multiforme y el cáncer de mama. Véanse, por ejemplo, Tsai et al., Clin. Cancer Res. 2005, 11 (9) : 3475-3484, y Tsai et al., J. Neurochem. 2006, 99 (4) : 1251-62. En el Documento EP 1645280 A1 se revela que la forma Z purificada de la butilidenftalida puede ser disuelta en DMSO y presenta actividad anticancerosa. Sin embargo, el suministro de n-butilidenftalida al sitio canceroso de una manera selectiva e ininterrumpida es crítico para su uso en una terapia eficaz contra el cáncer. Esto es especialmente importante para el tratamiento del cáncer cerebral, en el que es difícil que el fármaco alcance la zona morbosa a causa de la barrera hematoencefálica. Existe la necesidad de desarrollar modos eficaces para suministrar el fármaco.

Sumario Esta invención se basa en el descubrimiento de una formulación farmacéutica de la cual se puede liberar gradualmente n-butilidenftalida, en particular la forma Z [es decir, (Z) -n-butilidenftalida, z-butilidenftalida y z-Bdph], a lo largo de un periodo prolongado, por ejemplo, durante más de 30 días, y en que la z-Bdph, más que la forma E [es decir, (E) -n-butilidenftalida, e-butilidenftalida y e-Bdph], produce efectos antitumorales.

En un aspecto, esta invención presenta una formulación farmacéutica que contiene (i) z-butilidenftalida y (ii) un polímero, que están mezclados entre sí.

El polímero es seleccionado de entre poli (ácido láctico-co-glicólico) , un quitosano, un colágeno, un polianhídrido y una mezcla de los mismos. El polianhídrido se prepara a partir de bis (p-carboxifenoxi) propano, bis (pcarboxifenoxi) butano, bis (p-carboxifenoxi) pentano, bis (p-carboxifenoxi) heptano, bis (p-carboxifenoxi) hexano, bis (pcarboxifenoxi) octano, ácido 1, 4-fenilendipropiónico, ácido dodecanodioico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, o una mezcla de los mismos.

Un ejemplo de la formulación es una mezcla de z-butilidenftalida y polianhídrido p (CPP-SA) , que se prepara a partir de bis (p-carboxifenoxi) propano [CPP; del inglés, bis (p-carboxyphenoxy) propane] y el ácido sebácico (SA; del inglés, sebacic acid) . En el polianhídrido, la relación entre el bis (p-carboxifenoxi) propano y el ácido sebácico es preferiblemente de 1:2 a 1:10 (por ejemplo, 1:4) . El porcentaje ponderal de la z-butilidenftalida es el 3%-50% (por ejemplo, el 3%-20%, 10% y 15%) de la formulación. La formulación puede estar en forma de polvos, sellos, hojas, barritas, microesferas, nanoesferas, pasta o adhesivo.

En otro aspecto, esta invención presenta el uso de la formulación farmacéutica anteriormente descrita para tratar un tumor. Los ejemplos del tumor que se va a tratar incluyen, pero no se limitan a, glioblastoma multiforme, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, melanoma, cáncer de mama, neuroblastoma, teratoma y leucemia humana.

Dentro del alcance de esta invención está también el uso de la formulación anteriormente descrita en la fabricación de un medicamento útil para tratar un tumor.

En los dibujos adjuntos y la descripción que viene a continuación se exponen los detalles de una o más realizaciones de la invención. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos y a partir de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención Un aspecto de esta invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene n-butilidenftalida, en particular su forma z, z-butilidenftalida, y un polímero. La formulación puede ser empleada para inhibir el crecimiento de tumores, tal como el glioblastoma multiforme.

La z-butilidenftalida utilizada para llevar esta invención a la práctica es comercialmente obtenible, por ejemplo, de Lancaster Synthesis Ltd. (Reino Unido) . Puede ser también aislada de un extracto de Angelica sinensis en cloroformo. Véase, por ejemplo, Tsai et al., Clin. Cancer Res. 2005, 11 (9) : 3475-3484. El compuesto z

butilidenftalida, adquirido o aislado, puede ser adicionalmente purificado mediante cromatografía de resolución rápida en columna, cromatografía de alta eficacia en fase líquida, cristalización o cualesquier otros métodos adecuados.

El polímero utilizado para llevar esta invención a la práctica es comercialmente asequible o puede ser preparado mediante métodos conocidos de la técnica. Por ejemplo, se puede hacer refluir un compuesto diácido en anhídrido acético para obtener un polianhídrido.

El polímero puede ser un copolímero. Como un ejemplo, dicho copolímero puede ser preparado a partir de dos componentes de polianhídrido diferentes usando el proceso de policondensación en estado fundido. Véase, por ejemplo, Domb et al., Journal of Polymer Science, 1987, 25: 3373-3386.

El polímero obtenido puede ser purificado mediante cualquier método adecuado y ser caracterizado mediante NMR, MS o FT-IR.

Para preparar la formulación de esta invención, se pueden mezclar la z-butilidenftalida y el polímero, por ejemplo, un polianhídrido, en la relación deseada (por ejemplo, 10 partes en peso de la z-butilidenftalida y 90 partes en peso del polianhídrido) . Como otro ejemplo, se pueden disolver la butilidenftalida y el polianhídrido en un disolvente (por ejemplo, cloruro de metileno) y se puede eliminar luego el disolvente para obtener un polvo seco.

La mezcla así obtenida puede ser adicionalmente procesada en diversas formas tales como sellos, hojas, barritas, microesferas, nanoesferas, pasta o adhesivo. Por ejemplo, se puede utilizar un molde para comprimir la mezcla en sellos.

La expresión "formulación farmacéutica" se utiliza en esta memoria para significar una composición que (i) es adecuada para la administración a un ser humano u otro mamífero o que puede ser tratada, por ejemplo, esterilizada, para hacerla adecuada para dicha administración, y (ii) que comprende al menos un fármaco (por ejemplo, z-butilidenftalida) y al menos uno de los polímeros anteriormente mencionados. La formulación puede ser una parte o la totalidad de cualquier dispositivo que permita suministrar un fármaco, incluyendo píldoras, cápsulas, geles, depósitos, dispositivos médicos implantables [por ejemplo, estents, incluyendo estents autoexpandibles, estents expandibles por balón, estents con elución de fármaco y estent-injertos, injertos (por ejemplo, injertos aórticos) , válvulas cardíacas artificiales, sistemas derivadores del fluido cerebroespinal, electrodos marcapasos, cables endocárdicos, implantes bioerosionables y similares], y dispositivos externamente manipulados (por ejemplo, catéteres y dispositivos farmacológicos, incluyendo catéteres que pueden liberar un fármaco, por ejemplo, como resultado del calentamiento de la punta del catéter) . La formulación farmacéutica puede también incluir uno o más aditivos diferentes, tales como, por ejemplo, excipientes, vehículos, agentes potenciadores de la penetración, estabilizantes o tampones farmacéuticamente aceptables u otros materiales físicamente asociados con el fármaco y/o el polímero para potenciar la capacidad de suministro de la forma de dosificación y/o la eficacia del fármaco. La formulación puede ser, por ejemplo, un líquido, una suspensión, un sólido (tal como una tableta, una píldora o una cápsula, incluyendo una microcápsula) , una emulsión, una micela, un ungüento, un gel, una emulsión, un depósito (incluyendo un depósito subcutáneamente implantado) o un revestimiento sobre un dispositivo implantado, por ejemplo, un estent o similar. Por ejemplo, la formulación puede ser aplicada externamente, por ejemplo, como un parche o como un dispositivo aplicado de forma parcialmente externa y de forma parcialmente implantada, o completamente implantado o inyectado subcutáneamente.

El término "fármaco" significa un material que es biológicamente activo local y/o sistémicamente en un ser humano u otro mamífero. En el Merck Index, el Physicians Desk Reference, y en de la columna 11, línea 16, a la columna 12, línea 58, de la Patente de EE.UU. nº 6.297.337, y en el párrafo 0045 del Documento US 2003/0224974, se describen ejemplos de fármacos. Los fármacos pueden ser, por ejemplo, sustancias empleadas para... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende z-butilidenftalida y un polímero mezclado con la z-butilidenftalida, en donde el polímero es seleccionado del grupo que consiste en poli (ácido láctico-co-glicólico) , un quitosano, un colágeno, un polianhídrido y una mezcla de los mismos.

2. Una formulación farmacéutica de la Reivindicación 1, que consiste en z-butilidenftalida y un polímero como el indicado en la Reivindicación 1 mezclado con la z-butilidenftalida.

3. La formulación farmacéutica de la Reivindicación 1 o 2, en donde el polianhídrido se prepara a partir de bis (pcarboxifenoxi) propano, bis (p-carboxifenoxi) butano, bis (p-carboxifenoxi) pentano, bis (p-carboxifenoxi) heptano, bis (pcarboxifenoxi) hexano, bis (p-carboxifenoxi) octano, ácido isoftálico, ácido 1, 4-fenilendipropiónico, ácido dodecanodioico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido ftálico, ácido tereftálico, o una mezcla de los mismos.

4. La formulación farmacéutica de la Reivindicación 1 o 2, en donde el polianhídrido se prepara a partir de bis (pcarboxifenoxi) propano, bis (p-carboxifenoxi) hexano, ácido isoftálico, ácido 1, 4-fenilendipropiónico, ácido dodecanodioico, ácido sebácico, o una mezcla de los mismos.

5. La formulación farmacéutica de la Reivindicación 1 o 2, en donde el polianhídrido se prepara a partir de una mezcla de bis (p-carboxifenoxi) propano y ácido sebácico.

6. La formulación farmacéutica de la Reivindicación 5, en donde la relación entre el bis (p-carboxifenoxi) propano y el ácido sebácico es de 1:2 a 1:10.

7. La formulación farmacéutica de la Reivindicación 6, en donde la relación entre el bis (p-carboxifenoxi) propano y el ácido sebácico es de aproximadamente 1:4 a 1:5.

8. La formulación farmacéutica de la Reivindicación 7, en donde el porcentaje ponderal de la z-butilidenftalida es e.

3. 20% de la formulación.

9. La formulación farmacéutica de la Reivindicación 8, en donde el porcentaje ponderal de la z-butilidenftalida es el 10% de la formulación.

10. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación está en forma de polvos, sellos, hojas, barritas, microesferas, nanoesferas, pasta o adhesivo.

11. La formulación farmacéutica de cualquier reivindicación precedente, en donde el porcentaje ponderal de la zbutilidenftalida es e.

3. 20% de la formulación.

12. La formulación farmacéutica de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de un tumor.

13. La formulación farmacéutica para uso según la Reivindicación 12, en donde el tumor es glioblastoma multiforme, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, melanoma, cáncer de mama, neuroblastoma, teratoma

o leucemia humana.

14. La formulación farmacéutica para uso según la Reivindicación 12 o 13, en donde la formulación farmacéutica es subcutáneamente implantada, intersticialmente implantada o intracranealmente implantada en el sujeto.

15. La formulación farmacéutica para uso según la Reivindicación 12, 13 o 14, en donde la z-butilidenftalida inhibe la proliferación, migración o invasión, mediadas por Axl, de células tumorales.

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