Fijación resistente a la calcificación.
Un proceso de fijación de un tejido animal para hacerlo adecuado para su implantación en mamíferos vivos,
comprendiendo dicho proceso una fijación en una etapa mediante el tratamiento de dicho tejido animal con una cantidad eficaz de un agente de conjugación que favorezca la formación de enlaces amida entre restos carboxilo reactivos y restos amino reactivos, en combinación con un potenciador de conjugación y con un agente de entrecruzamiento que contenga al menos dos restos amino reactivos, estando presente dicho agente de entrecruzamiento diamina en una cantidad de al menos 80 milimolar y realizándose dicho tratamiento de manera que tenga como resultado la formación de enlaces amidados entre dicho agente de entrecruzamiento y restos reactivos portados por las moléculas de dicho tejido animal.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/001757.
Solicitante: BIOMEDICAL DESIGN, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: SUITE 214, 2161 NEW MARKET PARKWAY S.E. MARIETTA, GA 30067-9310 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: GIRARDOT,JEAN-MARIE, GIRARDOT,MARIE-NADIA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N1/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › Conservación de cuerpos humanos o animales, o partes de ellos.
- A61F2/02 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61F FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS; DISPOSITIVOS QUE MANTIENEN LA LUZ O QUE EVITAN EL COLAPSO DE ESTRUCTURAS TUBULARES, p. ej. STENTS; DISPOSITIVOS DE ORTOPEDIA, CURA O PARA LA CONTRACEPCION; FOMENTACION; TRATAMIENTO O PROTECCION DE OJOS Y OIDOS; VENDAJES, APOSITOS O COMPRESAS ABSORBENTES; BOTIQUINES DE PRIMEROS AUXILIOS (prótesis dentales A61C). › A61F 2/00 Filtros implantables en los vasos sanguíneos; Prótesis, es decir, elementos de sustitución o de reemplazo para partes del cuerpo; Dispositivos para unirlas al cuerpo; Dispositivos para proporcionar permeabilidad o para evitar que colapsen las estructuras tubulares del cuerpo, p. ej. stents (como artículos cosméticos, ver las subclases apropiadas, p. ej. pelucas o postizos, A41G 3/00, A41G 5/00, uñas artificiales A45D 31/00; prótesis dentales A61C 13/00; materiales para prótesis A61L 27/00; riñones artificiales A61M 1/14; corazones artificiales A61M 60/00). › Prótesis implantables en el cuerpo.
- A61F2/28 A61F 2/00 […] › Huesos (articulaciones A61F 2/30).
- A61F2/80 A61F 2/00 […] › Encajes o receptáculos, p. ej. del tipo de succión.
- A61L2/00 A61 […] › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › Procedimientos o aparatos para desinfectar o esterilizar materiales u objetos distintos a los productos alimenticios y a las lentes de contacto; Sus accesorios (pulverizadores de desinfectantes A61M; esterilización de envases o del contenido del envase asociado a su contenedor B65B 55/00; tratamiento del agua, agua residual o de alcantarilla C02F; desinfección del papel D21H 21/36; dispositivos de desinfección para retretes E03D; artículos que incluyen accesorios para la desinfección, ver las subclases apropiadas para estos artículos, p. ej. H04R 1/12).
- A61L27/00 A61L […] › Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14).
- A61L27/36 A61L […] › A61L 27/00 Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14). › que contienen ingredientes de composición indeterminada o sus productos de reacción.
- A61L27/50 A61L 27/00 […] › Materiales caracterizados por su función o por sus propiedades físicas.
- C14C1/06 QUIMICA; METALURGIA. › C14 PIELES; PIELES SIN CURTIR; CUEROS. › C14C TRATAMIENTO DE LAS PIELES O LOS CUEROS CON PRODUCTOS QUÍMICOS, ENCIMAS O MICROORGANISMOS, p. ej. CURTIDO, IMPREGNACION O TERMINACION; SUS APARATOS; COMPUESTOS PARA EL CURTIDO (blanqueo del cuero o de las pieles D06L; teñido de cuero o de las pieles D06P). › C14C 1/00 Tratamiento de pieles y cueros con productos químicos, encimas o microorganismnos, previo al curtido. › Medios que facilitan el apelambrado, p. ej. por revestimiento, por encalado.
PDF original: ES-2488766_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Fijación resistente a la calcificación
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un proceso para la fijación de un tejido humano o animal antes de su implantación y, más especialmente, a un proceso de fijación en el que se fija un tejido con la mínima retracción para hacer que dicho tejido sea adecuadamente resistente a la degradación enzimática y de manera que también sea resistente a la calcificación.
Antecedentes de la invención
Con frecuencia se produce calcificación de las válvulas bioprotésicas conservadas o "fijadas" con glutaraldehído, lo que conlleva un fracaso debido a estenosis e insuficiencia. Además, la lenta liberación de glutaraldehído a partir del dispositivo implantado es citotóxica. Se han presentado varios procedimientos de entrecruzamiento o fijación de tejidos que no dependen de glutaraldehído y entre ellos se incluyen azida de acilo, fotooxidación, epoxi, genipina y carbodiimida. Esta última se describe en la patente de EE. UU. Nº 5.733.339 presentada el 31 de marzo de 1998. Sin embargo, es sabido que se produce retracción del tejido durante la fijación y no se ha perfeccionado todavía ningún procedimiento de entrecruzamiento que evite por completo la retracción del tejido (J. Heart Valve Dis. 2001; 10 (1) : 111-124) . Aunque puede que esto no sea especialmente preocupante con respecto a determinado pericardio o tejido que pueda adaptarse tras la fijación, sí que puede que sea un problema para las valvas de la raíz aórtica porcina donde la interconexión precisa, es decir, coaptación, es muy importante y la retracción excesiva puede inducir la coaptación insuficiente de las valvas que puede hacer que la válvula no sea funcional. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de mejorar la tecnología de fijación que induzca solo la mínima retracción del tejido y continúa la búsqueda de esta tecnología.
Resumen de la invención
Se ha encontrado un procedimiento de fijación mejorado basado en el tratamiento con carbodiimida hidrosoluble que tiene como resultado un tejido que presenta un entrecruzamiento tan eficaz como el del tejido fijado en glutaraldehído, pero que muestra solo una retracción mínima como resultado de la fijación y que, sorprendentemente, muestra una mejora de la resistencia a la calcificación tras su implantación en un mamífero.
En un aspecto más en particular, la invención proporciona un proceso de fijación de un tejido animal para hacerlo adecuado para su implantación en mamíferos vivos, comprendiendo dicho proceso una fijación en una etapa mediante el tratamiento de dicho tejido animal con una cantidad eficaz de un agente de conjugación que favorezca la formación de enlaces amida entre restos carboxilo reactivos y restos amino reactivos, en combinación con un potenciador de conjugación y con un agente de entrecruzamiento que contenga al menos dos restos amino reactivos, estando presente dicho agente de entrecruzamiento diamina en una cantidad de al menos 80 milimolar y realizándose dicho tratamiento de manera que tenga como resultado la formación de enlaces amidados entre dicho agente de entrecruzamiento y restos reactivos portados por las moléculas de dicho tejido animal. Por tanto, dicho tejido se hace resistente a la digestión con proteasa a la vez que produce solo una mínima reducción de la superficie durante la fijación y siendo el tejido fijado muy resistente a la calcificación.
En otro aspecto en particular, la invención proporciona un proceso de fijación de un tejido animal fresco para hacerlo adecuado para su implantación en mamíferos vivos, comprendiendo dicho proceso lavar, pero sin alterar de ninguna otra forma, el tejido escindido de un animal donante, tratar dicho tejido animal lavado con una cantidad eficaz de un agente de entrecruzamiento que contenga al menos dos restos amina reactivos y un agente de conjugación en combinación con un potenciador de conjugación, que favorece la formación de enlaces amida entre restos carboxilo reactivos y restos amina reactivos, estando presente dicho agente de entrecruzamiento diamina en una cantidad de al menos 80 milimolar y realizándose dicho tratamiento de manera que tenga como resultado la formación de enlaces amidados entre dicho agente de entrecruzamiento y restos reactivos portados por las moléculas de dicho tejido animal. Por tanto, dicho tejido se hace resistente a la digestión con proteasa a la vez que se produce solo una 55 mínima reducción de la superficie durante la fijación y por lo cual el tejido fijado es muy resistente a la calcificación.
En un aspecto adicional en particular, la invención proporciona una prótesis formada al menos parcialmente por un tejido animal que contiene entrecruzamientos entre y dentro de las moléculas proteicas de dicho tejido, comprendiendo dichos entrecruzamientos enlaces amida entre restos reactivos de dicho tejido y enlaces amida adicionales entre restos reactivos de dicho tejido y los agentes de entrecruzamiento diamina que tienen una cadena de carbono con una longitud de al menos 4 átomos de carbono, obteniéndose dicho entrecruzamiento sometiendo dicho tejido a una solución acuosa que contenga una cantidad eficaz de un agente de conjugación hidrosoluble que favorece la formación de enlaces amida, un potenciador de conjugación y una concentración de entre 80 y 130 milimolar de dicho agente de entrecruzamiento diamina.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una imagen de una valva aórtica porcina en la que se muestran puntos que indican las marcas realizadas para medir la cantidad de reducción de superficie que se produce durante la fijación. La figura 2 es una gráfica en la que se muestra el efecto de la duración de la fijación tras la desnaturalización térmica de las valvas porcinas. La figura 3 es una gráfica en la que se muestra la resistencia a la digestión con enzimas proteolíticas del tejido de la pared y de las valvas, en relación con la duración de la fijación. La figura 4 es una gráfica en la que se muestra la resistencia a la digestión con colagenasa del tejido de la pared y de las valvas, en relación con la duración de la fijación.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
El proceso de fijación básico con el que tiene que ver la presente invención se describe en la patente de EE. UU. Nº
5.733.339. Sorprendentemente se ha encontrado que, mediante un aumento muy sustancial de la cantidad de agente de entrecruzamiento diamina, pueden obtenerse efectos considerables usando el proceso de entrecruzamiento de cardiodiimida básico.
Según se usa en este documento, el término "tejido bioprotésico" pretende incluir cualquier órgano o tejido que deriva en su totalidad o en parte de un humano o animal, o que se produce a partir de otro tejido orgánico, y que es para implantarse, por sí mismo o como parte de una bioprótesis, en un humano o en una animal. Por tanto, el término generalmente incluye tejido bioprotésico como corazones, válvulas cardíacas u otros componentes cardíacos, pericardio, injertos vasculares, componentes de vías urinarias y de la vejiga urinaria, tendones, intestinos y tejidos blandos en general, como piel, colágeno y similares. Aunque el tejido protésico con mucha frecuencia será uno obtenido a partir de tejidos naturales, lo que incluye, aunque sin limitaciones, tejido bovino, ovino, porcino y posiblemente incluso humano, también se pueden usar otros materiales naturales bien conocidos por los expertos en la materia.
El procedimiento de fijación en una etapa descrito en este documento consiste en estabilizar el tejido bioprotésico mediante la unión de restos carboxilo reactivos del tejido a un resto amina reactivo en el tejido o a un agente de entrecruzamiento, de manera que se dejen pocos restos activos sobre o dentro del tejido.
El término "entrecruzamiento", como se usa en este documento, se refiere a la fijación de tejido bioprotésico que es el resultado de la formación de enlaces de diversas longitudes dentro y entre las moléculas del tejido, como enlaces que resultan de la formación de enlaces amida a) entre dos restos reactivos del tejido, formándose así enlaces covalentes cortos dentro y entre las moléculas del tejido o b) entre restos reactivos del tejido y un agente de entrecruzamiento unido covalentemente.
El término "agente de entrecruzamiento" se usa en este documento para describir una diamina que tiene al menos dos grupos amina primarios libres, preferiblemente en cada uno de su extremos, que es capaz de formar enlaces amida con grupos carboxilo en el tejido animal proteico. Preferiblemente debe ser una cadena lineal o un compuesto ramificado que tenga de 4 a 12 átomos de carbono; alternativamente, pero quizás... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso de fijación de un tejido animal para hacerlo adecuado para su implantación en mamíferos vivos, comprendiendo dicho proceso una fijación en una etapa mediante el tratamiento de dicho tejido animal con 5 una cantidad eficaz de un agente de conjugación que favorezca la formación de enlaces amida entre restos carboxilo reactivos y restos amino reactivos, en combinación con un potenciador de conjugación y con un agente de entrecruzamiento que contenga al menos dos restos amino reactivos, estando presente dicho agente de entrecruzamiento diamina en una cantidad de al menos 80 milimolar y realizándose dicho tratamiento de manera que tenga como resultado la formación de enlaces amidados entre dicho agente de entrecruzamiento y restos reactivos portados por las moléculas de dicho tejido animal.
2. El proceso de la reivindicación 1 en el que dicho agente de entrecruzamiento diamina tiene una cadena de carbono de al menos 4 átomos de carbono.
4. El proceso de la reivindicación 3 en el que dicha hexanodiamina está presente a una concentración de entre 100 y 125 milimolar. 6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que dicho agente de conjugación es EDC. 8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el tejido fresco se lava y, a continuación, se trata en el plazo de 72 horas desde la escisión del tejido. 30 9. Una prótesis formada al menos parcialmente por un tejido animal que contiene entrecruzamientos entre y dentro de las moléculas proteicas de dicho tejido, comprendiendo los entrecruzamientos enlaces amida entre restos reactivos de dicho tejido y enlaces amida adicionales entre restos reactivos de dicho tejido y agentes de entrecruzamiento diamina que tienen una cadena de carbono con una longitud de al menos 4 átomos de carbono, obteniéndose dicho entrecruzamiento sometiendo dicho tejido a una solución acuosa que contiene una cantidad eficaz de un agente de conjugación hidrosoluble que promueve la formación de enlaces amida, un potenciador de conjugación y una concentración de entre 80 y 130 milimolar de dicho agente de entrecruzamiento diamina. 3. El proceso de la reivindicación 2 en el que dicho agente de entrecruzamiento es 1, 6-hexanodiamina.
5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicho agente de entrecruzamiento y dicho agente de conjugación son hidrosolubles.
7. El proceso de la reivindicación 6, en el que dicho tratamiento se realiza durante al menos 24 horas a temperatura ambiente.
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