Emulsión estéril que contiene hialuronato y glucocorticoide, y utilización de tal emulsión en el tratamiento de trastornos inflamatorios articulares.

Emulsión estéril que comprende 80-99,9% en peso de una fase acuosa continua;

y 0,01-20% en peso de una fase dispersa lipídica, donde la emulsión contiene un 0,1-10% de hialuronato en peso de dicha fase acuosa; y un 0,01-50% de glucocorticoide lipofílico en peso de dicha fase lipídica.

Emulsión estéril que contiene hialuronato y glucocorticoide, y utilización de tal emulsión en el tratamiento de trastornos inflamatorios articulares Ã?MBITO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una emulsión estéril de fase continua acuosa que contiene hialuronato y una fase dispersa lipídica con glucocorticoide, como dexametasona.

El desarrollo de esta invención se refiere también el uso de tal emulsión en el tratamiento de trastornos inflamatorios articulares, como por ejemplo mediante la administración de dicha emulsión de forma intra-articular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La artritis es un tipo de trastorno articular que implica la inflamación de una o varias articulaciones. Hay más de 100 tipos diferentes de artritis. El más común, osteoartritis (enfermedad degenerativa articular) , es el resultado de un traumatismo o infección en la articulación, o la edad. Otras formas de artritis son artritis reumatoide, artritis psoriásica, y enfermedades autoinmunes relacionadas. La artritis séptica está causada por una infección en la articulación.

La mayor queja por parte de quienes padecen artritis es el dolor en las articulaciones. Este dolor es con frecuencia una constante y se puede localizar en la articulación afectada. El dolor de artritis acontece debido a la inflamación que se produce alrededor de la articulación, por el daño que sufre la articulación a causa de la enfermedad, por su desgaste y deterioro diario, tensiones musculares provocadas por movimientos forzados contra la rigidez, articulaciones doloridas y fatiga.

Muchos trastornos crónicos de las articulaciones como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la osteoartrosis se caracterizan por el deterioro de las estructuras en el cartílago articular. Muchas veces la inflamación aguda de una articulación también va acompañada por la destrucción del cartílago, aunque en la mayoría de los casos esto no se desarrolla en la enfermedad destructiva crónica. Se desconocen qué factores son cruciales a la hora de que la articulación gravemente inflamada comience el proceso de curación o el de desarrollo del proceso crónico.

Actualmente, el principal método de tratamiento de la artritis reumatoide es el uso de la ingesta oral de compuestos o administrados sistemáticamente, dirigidos a bloquear el proceso inflamatorio. Estos compuestos incluyen aspirina, penicilamina, sales de oro, corticosteroides y muchos otros fármacos. Desafortunadamente, estos intentos con frecuencia no son exitosos o están asociados a efectos secundarios inaceptables, y el alivio proporcionado es temporal en el mejor de los casos.

Otro modo alternativo de tratamiento es la inyección directa en la cavidad sinovial de la articulación afectada de agentes anti-inflamatorios o sustancias que mejoran la lubricación entre las superficies de la articulación, minimizando así el riesgo de complicaciones sistémicas.

Un ejemplo de tal enfoque es la inyección intra-articular de coloides de alta viscosidad o viscoelásticos tal como el hialuronato de alto peso molecular (un constituyente natural del líquido sinovial) , o sus derivados entrelazados para amortiguar y lubrificar estructuras yuxtapuestas en la cavidad synovial. Desafortunadamente este tratamiento no siempre tiene éxito.

Grecomoro y otros (Curr. Med Res Opin. (1992) 13 (1) : 49-55) reseñaron el resultado de un estudio abierto preliminar que muestra sinergismo terapéutico entre ácido hialurónico y dexametasona en el tratamiento intra-articular de la osteoartritis en la rodilla. Los pacientes recibían una inyección intra-articular semanal de 20 mg de hialuronato de sodio y 0, 4 mg de fosfato de dexametasona en 2 ml de tampón fosfato durante 5 semanas.

Ozturk et al. (Thumatol. Int (2006) 26: 314-319) describen los resultados del estudio que se efectuó para valorar la seguridad y eficacia de hialuronato con/sin corticoesteroide en pacientes con osteoartritis de rodilla. En un año, de forma aleatoria, en un ensayo ciego sencillo, 24 pacientes semanales fueron tratados con hialuronato semanalmente durante 3 semanas, después tres inyecciones en el el sexto mes para un total de seis inyecciones. Dieciséis pacientes fueron tratados de la misma forma pero con la adición de 1 ml de acetonuro de triamcinolona (Kenacort-A) antes de la primera y cuarta inyección de hialuronato.

La patente US 2008/044476 describe formulaciones viscosas acuosas útiles para la administración intramuscular e intra-articular. Los ejemplos de esta solicitud de patente estadounidense describen formulaciones acuosas de acetonuro de triamcinolona (2-4% p/v) e hialuronato de sodio.

Thakker et al. (Drugs R D (2007) 8: 275-185 describen los resultados de un estudio conducido para determinar si la retención de celecoxib en articulaciones inflamadas de ratas artríticas podría ser mejorada mediante la

incorporación del fármaco en las nanopartículas sólidas lipídicas. Se prepararon por emulsión y homogeneización de alta presión nanopartículas sólidas lipídicas (SLN) con celecoxib. Estudios de liberación de fármacos in vitro indican que las nanopartículas muestran una liberación sostenida de celecoxib. La biocompatibilidad de nanopartículas sólidas lipídicas fue evaluada por la histopatología de las articulaciones de la rata tras la inyección intra-articular en una rata normal. El celecoxib liberado se tranfirió rápidamente de las articulaciones inflamadas en la circulación sistémica, mientras que el celecoxib con SLN se asoció con niveles de sangre inferiores de forma significativa comparados a los del celecoxib liberado.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los investigadores han desarrollado una nueva formulación que puede ser administrada de manera adecuada intra-articularmente a pacientes que sufren de un trastorno de inflamación en las articulaciones para mantener la movilidad articular y proporcionar alivio eficaz para el dolor e inflamación intra-articular. La formulación de la presente invención es una emulsión estéril de 80-99, 9% en peso de fase continua acuosa y 0, 01-20% en peso de fase dispersa lipídica, donde la emulsión contiene 0, 1-10% de hialuronato en peso de dicha fase acuosa; y 0, 01-50% de glucocorticoide lipofílico en peso de dicha fase lipídica.

La emulsión según el presente desarrollo ofrece la gran ventaja de que tras la administración intraarticular es eficaz por un periodo de tiempo significativamente más largo que el de las formulaciones de la técnica anterior.

Aunque los investigadores no quieren dejarse llevar por la teoría, se cree que la emulsión presente es capaz de reducir el estado de la inflamación por un periodo de tiempo prolongado. Este efecto incluye una reducción del flujo de líquido sinovial. Esta reducción puede proveer un periodo de permanencia más largo del ácido hialurónico inyectado así como la prolongación del tiempo de síntesis del ácido hialurónico endógeno. Como resultado, el ácido hialurónico endógeno tendrá un peso molecular más alto y mostrará mejoras en lubricación y medidas de amortiguación. Así, la emulsión hace posible mantener la viscosidad del líquido sinovial a unos niveles aceptables utilizando intervalos entre las administraciones intra-articulares, que son considerablemente más largas que aquellas usadas normalmente en el tratamiento intra-articular de la artritis con hialuronato.

Además, la emulsión presente también es muy eficaz cuando se administra solo una vez, por ejemplo en el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios agudos, tal como la artritis provocada por lesiones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a una emulsión estéril de 80-99, 9% en peso de una fase continua acuosa y 0, 01-20% en peso de una fase dispersa lipídica, donde la emulsión contiene un 0, 1-10% de hialuronato en peso de dicha fase acuosa; y un 0, 01-50% de un glucocorticoide lipofílico en peso de dicha fase lipídica.

El término "hialuronato" como se utiliza en este caso, se refiere a un glicosaminoglicano aniónico no sulfatado distribuido ampliamente en todos los tejidos conjuntivos, epiteliales y neuronales. Es único entre los glicosaminoglicanos ya que es no sulfatado, se forma en la membrana plasmática en vez de en el Golgi, y pueden ser muy grandes, con lo que su peso molecular alcanza con frecuencia millones. El promedio en una persona de 70 kg es de aproximadamente 15 gramos de hialuronato en el cuerpo, un tercio del cual se renuevan (degradados y sintetizados) cada día.

El término "glucocorticoide" como se utiliza en este caso, se refiere a una clase de hormonas esteroideas que se enlazan... [Seguir leyendo]

1. Emulsión estéril que comprend.

8. 99, 9% en peso de una fase acuosa continua; y 0, 01-20% en peso de una fase dispersa lipídica, donde la emulsión contiene un 0, 1-10% de hialuronato en peso de dicha fase acuosa; y un 0, 01-50% 5 de glucocorticoide lipofílico en peso de dicha fase lipídica.

2. Emulsión estéril según la reivindicación 1, donde el glucocorticoide es seleccionado de dexametasona, betametasona, triamcinolona, metilprednisolona, prednisona, hidrocortisona, cortisona o sus combinaciones.

3. Emulsión estéril según la reivindicación 1 ó 2, donde la emulsión estéril contiene el glucocorticoide en una cantidad equivalente a 0, 1-10 mg/ml de dexametasona.

4. Emulsión estéril según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde uno o más componentes lipídicos tienen un punto de fusión combinado de al menos 40º C. 15

5. Emulsión estéril según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase lipídica tiene un tamaño de gota medio de volumen ponderado de 3-50 μm.

6. Emulsión estéril según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la fase continua acuosa y la fase 20 dispersa lipídica representan juntas al menos 99, 5% en peso, de la forma más preferible 100% en peso de la emulsión.

7. Emulsión estéril según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la emulsión contiene 1-200 mg/ml de un emulsionante con un valor HLB de al menos 6.

8. Emulsión estéril según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la emulsión contiene 0, 02-5, 0% de hialuronato en peso de la fase acuosa.

9. Emulsión estéril según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el hialuronato tiene un peso molecular en la gama de 0, 1-10 MDa. 30

10. Emulsión estéril según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la emulsión tiene una viscosidad de 10-10.000 cP a 37º C a una tension de ruptura de 10 s-1.

11. Emulsión estéril según cualquiera de las reinvindicaciones precedentes para su utilización en el tratamiento de 35 trastornos inflamatorios articulares en mamíferos.

12. Emulsión estéril para su utilización según la reivindicación 11, donde el trastorno inflamatorio articular es seleccionado de artritis reumatoide, osteoartritis o artritis provocada por lesión.

13. Emulsión estéril para su utilización según la reivindicación 10 u 11, donde la emulsión estéril se administra de forma intraarticular.

14. Emulsión estéril para su utilización según la reivindicación 13, donde la emulsión se administra en intervalos de al menos 7 días. 45

15. Emulsión estéril para su utlización según cualquiera de las reivindicaciones 11-14, donde la emulsión se administra en una dosis equivalente .

50. 2.000 μg de dexametasona.