Dispositivos implantables que proporcionan liberación controlada de fármacos hidrofóbicos.

Un dispositivo implantable que comprende un revestimiento que comprende una composición,

donde el revestimiento tiene un grosor de ≤ 6 micrones y se degrada completamente, lo que significa la pérdida de al menos el 95% de su masa, o se degrada sustancialmente de manera completa, lo que significa la pérdida de al menos un 75% de su masa, en 12 meses cuando se expone a condiciones fisiológicas, donde la composición comprende un copolímero en bloque biodegradable, donde el copolímero:

se deriva de al menos dos monómeros polares seleccionados entre glicólido (GA), D-láctido (DLA), L-láctido (LLA), D,L-láctido (DLLA) y meso-láctido (MLA) y al menos un monómero no polar seleccionado entre valerolactona (VL), caprolactona (CL), carbonato de trimetileno (TMC), dioxanona (DS), hidroxibutirato (HB), e hidroxivalerato (HV);

tiene una Tg de -150 °C a 100°C;

tiene un peso molecular medio en número polimérico (Mn) de 10 kDa a 500 kDa; y

se degrada completamente, lo que significa la pérdida de al menos el 95% de su masa, o se degrada sustancialmente de manera completa, lo que significa la pérdida de al menos el 75% de su masa, en 12 meses;

y donde:

cada tipo de monómero tiene de manera independiente de 10 a 5.000 unidades en el copolímero; y

el % molar de cada tipo de monómero es independientemente de 5% a 90%.

Dispositivos implantables que proporcionan liberación controlada de fármacos hidrofóbicos ANTECEDENTES

Campo de la invención [0001] La presente invención se dirige a un dispositivo implantable que comprende un revestimiento que 5 comprende materiales poliméricos biodegradables que proporcionan una liberación controlada de fármacos hidrofóbicos.

Descripción del estado de la técnica [0002] La angioplastia es un procedimiento conocido para tratar enfermedades cardíacas. Un problema asociado a la angioplastia incluye la formación de colgajos de la íntima o desgarro de paredes arteriales que pueden 10 colapsar u ocluir el conducto después de que se desinfle el balón. Además, puede desarrollarse trombosis o reestenosis de la arteria varios meses tras la angioplastia, lo que puede requerir otro procedimiento de angioplastia o una intervención quirúrgica de by-pass. La "estenosis" hace referencia al estrechamiento o constricción del diámetro de un orifico o conducto corporal y la "reestenosis" hace referencia a la reaparición de estenosis en un vaso sanguíneo o válvula cardíaca después de haber sido tratada (mediante angioplastia con 15 balón, colocación de stent o valvuloplastia) con aparente éxito.

A menudo se usan stents en el tratamiento de estenosis arterosclerótica en vasos sanguíneos. Para reducir la oclusión total o parcial de la arteria por el colapso de la pared arterial y reducir la posibilidad de trombosis y reestenosis tras la angioplastia en el sistema vascular, puede implantarse un stent en el lumen para reforzar los vasos corporales y mantener la permeabilidad vascular. Un "lumen" se refiere a una cavidad de un 20 órgano tubular como un vaso sanguíneo. Como intervención mecánica, los stents actúan como andamios, actuando para mantener abierto físicamente y, si se desea, expandir la pared de un paso, p.ej., un vaso sanguíneo, tracto urinario o conducto biliar.

Los stents también se utilizan como vehículo para suministrar una terapia biológica. La terapia biológica puede lograrse mediante la medicación de los stents. Los stents medicados proporcionan la administración local 25 de una sustancia terapéutica en el sitio de tratamiento, evitando así posiblemente los efectos secundarios asociados a la administración sistémica de dicha sustancia. Un método de medicación de stents implica el uso de un portador polimérico revestido por la superficie de un stent, donde una sustancia terapéutica es impregnada en el portador polimérico.

La trombosis tardía del stent constituye un nuevo motivo de preocupación en los stents de administración 30 de fármacos. La incidencia de la trombosis tardía del stent parece ser superior con stents de administración de fármaco que con los stents metálicos sin revestimiento correspondientes. Una causa potencial de la trombosis tardía con los stents de administración de fármacos es una respuesta de hipersensibilidad o inflamatoria crónica al revestimiento polimérico sobre el stent.

Para reducir el riesgo de trombosis tardía del stent, el stent puede revestirse con un polímero 35 biodegradable derivado de uno o más monómeros hidrofílicos. Sin embargo, a ratios de masa fármaco-a-polímero típicas, muchos fármacos hidrofóbicos presentan perfiles de liberación no satisfactorios con polímeros biodegradables convencionales. En cambio, la presente invención proporciona materiales poliméricos biodegradables que liberan fármacos hidrofóbicos a partir de dispositivos implantables de manera controlada.

El documento WO 2004/108111 revela una composición de depósito de liberación prolongada o depot, 40 por ejemplo, en forma de geles, para la administración sostenida de un agente beneficioso. La composición comprende un polímero biodegradable derivado de láctido, glicólido y caprolactona. El documento WO 2004/108111 hace frente al control de la liberación de fármacos a partir de composiciones depot implantables que se aplican en un lugar de acción deseado, en concreto tejidos del cuerpo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 45

La presente invención se dirige a un dispositivo implantable (p.ej., stents) que comprende un revestimiento que comprende materiales poliméricos biodegradables que proporcionan una liberación controlada de fármacos hidrofóbicos según se define en las reivindicaciones. Los materiales poliméricos se derivan de dos o más monómeros relativamente polares con el fin de erosionarse completamente o sustancialmente de manera completa una vez que los dispositivos han cumplido sus funciones previstas (p.ej., mantener la permeabilidad 50 vascular y administrar localmente fármacos) , evitando así los efectos adversos como la trombosis tardía del stent. Además, los materiales poliméricos se derivan de uno o más monómeros relativamente no polares que aumentan la miscibilidad de fármacos hidrofóbicos con el polímero y mejoran la permeabilidad del polímero a fármacos hidrofóbicos. Otras ventajas de los materiales poliméricos biodegradables incluyen, p.ej., buenas propiedades mecánicas (p.ej., dureza y flexibilidad) y buenas propiedades físicas (p.ej., índice de degradación e índice de liberación de fármaco) . 5

La invención hace referencia a un dispositivo implantable que comprende un revestimiento que comprende un revestimiento, donde el revestimiento tiene un grosor de â aproximadamente 6 micrones y se degrada completamente, lo que significa la pérdida de al menos aproximadamente el 95% de su masa, o se degrada sustancialmente de manera completa, lo que significa la pérdida de al menos un 75% de su masa, en aproximadamente 12 meses cuando se expone a condiciones fisiológicas, donde la composición comprende un 10 copolímero en bloque biodegradable, donde el copolímero:

se deriva de al menos dos monómeros polares seleccionados entre glicólido (GA) , D-láctido (DLA) , L-láctido (LLA) , D, L-láctido (DLLA) y meso-láctido (MLA) y al menos un monómero no polar seleccionado entre valerolactona (VL) , caprolactona (CL) , carbonato de trimetileno (TMC) , dioxanona (DS) , hidroxibutirato (HB) , e hidroxivalerato (HV) ; 15

tiene una Tg de aproximadamente -150 º C a aproximadamente 100 º C;

tiene un peso molecular medio en número polimérico (Mn) de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 500 kDa; y se degrada completamente, lo que significa la pérdida de al menos aproximadamente un 95% de su masa, o se degrada sustancialmente de manera completa, lo que significa la pérdida de al menos un 20 75% de su masa, en aproximadamente 12 meses;

y donde:

cada tipo de monómero tiene de manera independiente aproximadamente de 10 a aproximadamente 5.000 unidades en el copolímero; y el % molar de cada tipo de monómero es independientemente de aproximadamente 5% a 25 aproximadamente 90%.

En un modo de realización, el copolímero biodegradable se selecciona entre P (DLA-GA-VL) , P (DLA-GA-CL) , P (DLA-GA-TMC) , P (DLA-GA-DS) , P (DLA-GA-HB) , P (DLA-GA-HV) , P (LLA-GA-VL) , P (LLA-GA-CL) , P (LLA-GA-TMC) , P (LLA- GADS) , P (LLA-GA-HB) , P (LLA-GA-HV) , P (DLLA-GA-VL) , P (DLLA-GA-CL) , P (DLLA-GA-30 TMC) , P (DLLA-GA-DS) , P (DLLA-GA-HB) , P (DLLA-GA-HV) , P (MLA-GA-VL) , P (MLA-GA-CL) , P (MLA-GA-TMC) , P (MLA-GA-DS) , P (MLA-GA-HB) , y P (MLA-GA-HV) .

En algunos modos de realización, el copolímero biodegradable presenta un grado de cristalinidad de menos del 50% o menos del 20%. En determinados modos de realización, el copolímero es amorfo. 35

En otros modos de realización, la composición comprende además uno o más componentes seleccionados entre fracciones biocompatibles, fracciones no ensuciantes, materiales biobeneficiosos y agentes activos biológicamente, donde los agentes bioactivos tienen una liberación sostenida de hasta 12 meses. En determinados modos de realización, los agentes bioactivos son fármacos hidrofóbicos, p.ej., rapamicina y derivados de la misma. 40

En un modo de realización, el material es un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte del dispositivo implantable.

En determinados modos de realización, el dispositivo implantable se selecciona entre stents, injertos, injertos de stent, catéteres, cables, electrodos, grapas, derivaciones, dispositivos de cierre, válvulas y partículas. En un modo de realización concreto, el dispositivo implantable es un stent. 45

En un modo de realización, el material es un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte del dispositivo implantable. En un modo de realización específico, el dispositivo implantable es un stent.

A continuación se describen diversos modos de realización de la invención en mayor detalle.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra las tasas de liberación... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo implantable que comprende un revestimiento que comprende una composición, donde el revestimiento tiene un grosor de â 6 micrones y se degrada completamente, lo que significa la pérdida de al menos el 95% de su masa, o se degrada sustancialmente de manera completa, lo que significa la pérdida de al menos un 75% de su masa, en 12 meses cuando se expone a condiciones fisiológicas, donde la composición 5 comprende un copolímero en bloque biodegradable, donde el copolímero:

se deriva de al menos dos monómeros polares seleccionados entre glicólido (GA) , D-láctido (DLA) , L-láctido (LLA) , D, L-láctido (DLLA) y meso-láctido (MLA) y al menos un monómero no polar seleccionado entre valerolactona (VL) , caprolactona (CL) , carbonato de trimetileno (TMC) , dioxanona (DS) , hidroxibutirato (HB) , e hidroxivalerato (HV) ; 10

tiene una Tg de -150 º C a 100º C;

tiene un peso molecular medio en número polimérico (Mn) de 10 kDa a 500 kDa; y se degrada completamente, lo que significa la pérdida de al menos el 95% de su masa, o se degrada sustancialmente de manera completa, lo que significa la pérdida de al menos el 75% de su masa, en 12 meses; 15

y donde:

cada tipo de monómero tiene de manera independiente de 10 a 5.000 unidades en el copolímero; y el % molar de cada tipo de monómero es independientemente de 5% a 90%. 20

2. El dispositivo implantable que comprende un revestimiento de la reivindicación 1, donde el copolímero biodegradable se selecciona entre P (DLA-GA-VL) , P (DLA-GA-CL) , P (DLA-GA-TMC) , P (DLA-GA-DS) , P (DLA-GA-HB) , P (DLA-GA-HV) , P (LLA-GA- VL) , P (LLA-GA-CL) , P (LLA-GA-TMC) , P (LLA-GA-DS) , P (LLA-GA-HB) , P (LLA-GA-HV) , P (DLLA-GA-VL) , P (DLLA-GA-CL) , P (DLLA-GA-TMC) , P (DLLA-GA-DS) , P (DLLA-GA-HB) , 25 P (DLLA-GA-HV) , P (MLA-GA-VL) , P (MLA-GA-CL) , P (MLA-GA-TMC) , P (MLA-GA-DS) , P (MLA-GA-HB) y P (MLA-GA-HV) .

3. El dispositivo implantable que comprende un revestimiento de la reivindicación 1, que:

comprende además al menos un agente biológicamente activo seleccionado entre

sustancias antiproliferativas, antineoplásicas, antimitóticas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, 30 anticoagulantes, antifibrina, antitrombina, antibióticas, antialérgicas y antioxidantes; y

tiene una o una combinación de un perfil de liberación por impulso, en estallido y liberación sostenida para cada uno del al menos un agente activo biológicamente.

4. El dispositivo implantable que comprende un revestimiento de la reivindicación 3, donde el al menos un 35 agente biológicamente activo se selecciona entre paclitaxel, docetaxel, estradiol, dexametasona, clobetasol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, 4-amino-2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO) , tacrolimus (FK-506) , rapamicina (sirolimus) .

4. O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) .

4. O- (2-etoxi) etil-rapamicina (biolimus) , .

4. O- (3-hidroxi) propil-rapamicina.

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina.

4. O-tetrazol-rapamicina.

4. epi- (N1-40 tetrazolil) -rapamicina (zotarolimus) , pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, anticuerpos que capturan células progenitoras, y combinaciones de los mismos.

5. El dispositivo implantable que comprende un revestimiento de la reivindicación 3, donde la ratio de masa agente bioactivo a copolímero para cada uno de los al menos un agente bioactivo es independientemente de 1:1 a 1:10. 45

6. El dispositivo implantable que comprende un revestimiento de la reivindicación 3, donde el al menos un agente biológicamente activo tiene una liberación sostenida a lo largo de un periodo de hasta 12 meses, donde la liberación sostenida se determina según el método en la descripción.

7. El dispositivo implantable que comprende un revestimiento de la reivindicación 6, donde el al menos un agente biológicamente activo tiene una liberación sostenida a lo largo de un periodo de hasta 3 meses, donde la 50 liberación sostenida se determina según el método en la descripción.

8. El dispositivo de la reivindicación 1, que se selecciona entre stents, injertos, injertos de stent, catéteres, cables, electrodos, grapas, derivaciones, dispositivos de cierre, válvulas y partículas.

9. Un dispositivo implantable formado de un material que comprende el revestimiento según se define en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o prevención de una afección o trastorno en un paciente 55

seleccionado entre el grupo compuesto por aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección vascular, perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, foramen oval permeable, claudicación, proliferación anastomótica de injertos artificiales y venosos, anastomosis arteriovenosa, obstrucción de conductos biliares y obstrucción del tumor.