Dispositivos implantables que contienen ligandos de receptor nuclear para el tratamiento de trastornos vasculares y trastornos relacionados.

Un dispositivo implantable comprendiendo al menos un agente biológicamente activo seleccionado del grupo constituido por ligandos PPAR,

agonistas PPAR y antagonistas PPAR para usar en el tratamiento o prevención de una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección vascular, perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, agujero oval patente, claudicación, proliferación anastomótica para venas e injertos artificiales, anastomosis arteriovenosas, obstrucción de conducto biliar, obstrucción del uréter y obstrucción tumoral, donde el agente biológicamente activo afecta a la expresión o la transcripción genética local en la posición de implantación y donde los ligandos PPAR, los agonistas PPAR y/o los antagonistas PPAR se seleccionan del grupo que consiste en troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona.

Dispositivos implantables que contienen ligandos de receptor nuclear para el tratamiento de trastornos vasculares y trastornos relacionados

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Campo de la Invencion [0001] La presente invencion se dirige a dispositivos implantables (p.ej., stents de administracion de medicamento) que contienen ligandos de receptor nuclear y al uso de dichos dispositivos para tratar o evitar trastornos vasculares (p.ej., reestenosis) y trastornos relacionados.

Descripcion del estado de la tecnica [0002] La angioplastia es una operacion reconocida para tratar las enfermedades del corazon. Un problema asociado con la angioplastia incluye la formacion de colgajos de la intima que pueden colapsar y ocluir el conducto despues de desinflar el balon. Ademas, la trombosis y reestenosis de la arteria puede desarrollarse varios meses despues de la angioplastia, lo que requeriria otra operacion de angioplastia o una operacion quirurgica de derivacion. La "estenosis" hace referencia a un estrechamiento o una opresion del diametro de un canal u orificio corporal y la "reestenosis" hace referencia a la reaparicion de la estenosis en un vaso sanguineo o una valvula cardiaca despues de haber sido tratada (como por ejemplo con una angioplastia de balon, una implantacion de stent o una valvoplastia) con aparente exito.

Los stents suelen usarse en el tratamiento de la aterosclerosis con estenosis en los vasos sanguineos.

Para reducir la oclusion parcial o total de la arteria por culpa del colapso de las paredes arteriales y para reducir la posibilidad de sufrir trombosis y reestenosis despues de la angioplastia en el sistema vascular, puede implantarse un stent en el lumen para reforzar los vasos sanguineos y mantener la permeabilidad vascular. Un "lumen" hace referencia a una cavidad de organo tubular como por ejemplo un vaso sanguineo. Al igual que una intervencion mecanica, los stents actuan como estructuras, funcionando para mantener abierta fisicamente y si se desea, para expandir la pared de un canal, por ejemplo, un vaso sanguineo, un tracto urinario o un conducto biliar.

Los stents tambien se utilizan como vehiculo para proporcionar una terapia biologica. La terapia biologica puede conseguirse mediante la medicacion con los stents. Los stents con medicacion proporcionan la administracion local de una sustancia terapeutica en el lugar afectado, evitando asi posiblemente efectos secundarios asociados a la administracion sistemica de tal medicacion. Un metodo de stents con medicacion incluye el uso de un portador polimerico sobre la superficie de un stent, donde una sustancia terapeutica se une, mezcla o impregna con el portador polimerico.

US6455062 describe un dispositivo medico implantable, es decir un stent, comprendiendo un retinoide para mejorar la biocompatibilidad y un agente terapeutico. La sustancia bioactiva es de liberacion prolongada.

W003035132 hace referencia a un sistema de administracion de farmaco comprendiendo un stent con un revestimiento polimerico y un agente biologico seleccionado entre el grupo que consiste en acido retinoico, Matrigel, laminina y peptidos derivados de la laminina.

W003/024473 publica metodos y composiciones para inducir o mejorar la condrogenesis in vivo o ex vivo utilizando composiciones del tipo RAR pan-antagonista para el tratamiento, reparacion e ingenieria del cartilago.

US2004/102373 publica una composicion como un metodo para aumentar la poblacion de celulas progenitoras en un mamifero comprendiendo una matriz acelular biocompatible elaborada con colageno y un aminoacido y proteina especificos.

W003/07591 hace referencia al uso de los agonistas PPAR para el tratamiento de una enfermedad vascular como la aterosclerosis, hipertension por reestenosis y enfermedades renales, etc. Los agonistas PPAR

se seleccionan del grupo que consiste en clofibrato, benzafibrato, fenofibrato, etc. El agonista PPAR puede contenerse dentro de o estar adaptado para administrarse mediante un dispositivo quirurgico o medico, p.ej., stent, cateter, protesis, suturas y similares.

W02005/113519 publica compuestos y composiciones como un modulador PPAR asi como metodos de utilizar dichos compuestos para tratar o evitar enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del receptor activado por proliferador de peroxisoma.

W02004/066963 publica una clase de derivados que son agonistas o agonistas parciales o antagonistas de PPAR gamma y son utiles en el tratamiento y control de hiperglucemia, pero tambien de la reestenosis, etc.

La presente invencion se dirige a dispositivos implantables conteniendo ligandos de receptor nuclear utiles para tratar o evitar trastornos vasculares o relacionados. Los agentes terapeuticos pueden utilizarse solos o en combinacion. Los dispositivos implantables incluyen stents de administracion de medicamento que administran de manera local agentes antitromboticos y anti-reestenosis en el lugar de la implantacion.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invencion se dirige a un dispositivo implantable formado con un material que comprende al

menos un agente biologicamente activo ("bioactivo") seleccionado de entre los ligandos de receptor nuclear, los agonistas de receptor nuclear y los antagonistas de receptor nuclear que afectan la expresion o la transcripcion genica local en el lugar de implantacion del dispositivo. El al menos un agente bioactivo incluye al menos un ligando de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) , agonista PPAR o antagonista PPAR segun se menciona en la reivindicacion 1.

En otro modo de realizacion, el al menos un agente bioactivo incluye al menos un retinoide sintetico o natural. En un modo de realizacion especifico, el al menos un retinoide sintetico o natural incluye tazaroteno.

El al menos un agente bioactivo incluye al menos un ligando de receptor nuclear seleccionado del grupo que consiste en tiazolidinedionas, glitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona.

En algunos modos de realizacion, el al menos un agente bioactivo se integra en microporos o nanopores sobre y/o en el dispositivo implantable. En otros modos de realizacion, el dispositivo implantable por si mismo esta elaborado del material que comprende el al menos un agente bioactivo. En otros modos de realizacion, el material comprendiendo el al menos un agente bioactivo es un revestimiento dispuesto sobre la al menos una parte del dispositivo implantable.

En un modo de realizacion, el dispositivo implantable tiene un perfil de liberacion de agente bioactivo que incluye un perfil o una combinacion de perfiles de impulso, brote y liberacion prolongada. En ciertos modos de realizacion, el dispositivo implantable proporciona una liberacion prolongada de al menos un agente bioactivo a lo largo de un periodo de 24 meses, o hasta 6 meses, o hasta 3 meses. En un modo de realizacion adicional, el dispositivo implantable es capaz de administrar de manera simultanea dos o mas agentes bioactivos.

En un modo de realizacion, el dispositivo implantable es un stent, injerto, stent-injerto, cateter,

conductor o electrodo, clip, shunt, dispositivo de cierrre, valvula, particula (p.ej., particula de elucion de bioactivo) , microparticula, nanoparticula, gel o emulsion. En un modo de realizacion especifico, el dispositivo es un stent.

El dispositivo implantable se utiliza para el tratamiento o la prevencion de una afeccion o un trastorno seleccionado entre aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, diseccion vascular, perforacion vascular,

aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, agujero oval patente, claudicacion, proliferacion anastomotica para venas e injertos artificiales, anastomosis arteriovenosas, obstruccion de conducto biliar, obstruccion del ureter y una obstruccion tumoral. En un modo de realizacion particular, el dispositivo se utiliza para el tratamiento o la prevencion de aterosclerosis, trombosis, reestenosis o placa vulnerable.

Modos de realizacion adicionales de la presente publicacion se redactan para el uso de al menos un agente biologicamente activo seleccionado de entre ligandos de receptor nuclear, agonistas de receptor nuclear y antagonistas de receptor nuclear en la elaboracion de un dispositivo implantable, donde:

los ligandos de receptor nuclear, agonistas y antagonistas afectan la expresion o transcripcion genica en el lugar de la implantacion del dispositivo y

el dispositivo esta destinado para su uso en el tratamiento o prevencion de una afeccion o trastorno 45 seleccionado del grupo que consiste en aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, diseccion vascular, perforacion vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo implantable comprendiendo al menos un agente biologicamente activo seleccionado del grupo constituido por ligandos PPAR, agonistas PPAR y antagonistas PPAR para usar en el tratamiento o prevencion de una afeccion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en aterosclerosis, trombosis,

reestenosis, hemorragia, diseccion vascular, perforacion vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, agujero oval patente, claudicacion, proliferacion anastomotica para venas e injertos artificiales, anastomosis arteriovenosas, obstruccion de conducto biliar, obstruccion del ureter y obstruccion tumoral, donde el agente biologicamente activo afecta a la expresion o la transcripcion genetica local en la posicion de implantacion y donde los ligandos PPAR, los agonistas PPAR y/o los antagonistas PPAR se seleccionan del grupo que consiste en troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona.

2. El dispositivo implantable de la reivindicacion 1, donde la afeccion o trastorno se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, trombosis, reestenosis y placa vulnerable.

3. El dispositivo implantable de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 2, donde el agente biologicamente activo esta incorporado a microporos o nanoporos sobre y/o en el dispositivo implantable.

4. El dispositivo implantable de la reivindicacion 1, donde la liberacion del agente biologicamente activo desde el dispositivo implantable tiene un perfil de liberacion que es un perfil o una combinacion de perfil 20 de liberacion de impulso, de brote y prolongada.

5. El dispositivo implantable de la reivindicacion 4, donde el perfil de liberacion prolongada se elige del grupo que consiste en la liberacion hasta 3 meses, hasta 6 meses o hasta 24 meses.

6. El dispositivo implantable de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5 donde el dispositivo implantable se selecciona del grupo que consiste en un stent, un injerto, un stent-injerto, un cateter, un conductor y electrodo, un clip, un shunt, un dispositivo de cierre, una valvula, una particula, una microparticula, una nanoparticula, un gel y una emulsion.

7. El dispositivo implantable de la reivindicacion 6, donde el dispositivo implantable es un stent.

8. Un dispositivo implantable que comprende al menos un agente biologicamente activo seleccionado del grupo que consiste en ligandos PPAR, agonistas PPAR y antagonistas PPAR, donde el dispositivo es un stent, un injerto, un stent-injerto, un cateter, un conductor y electrodo, un clip, un shunt, un dispositivo de cierre, una valvula, una particula, una microparticula, una nanoparticula, un gel y una emulsion y donde el ligando PPAR, los agonistas PPAR y/o el antagonista PPAR se seleccionan del grupo que consiste en troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona.

9. El dispositivo implantable de la reivindicacion º, donde el dispositivo implantable es un stent.

E07º36145

[%ºDEºINHIBICIONºDE PROLIFERACIONºDE CELULASºMUSCULARES LISASºAASCULARES INDUCIDAºPORºPDGF-ºº]

[MEDICAMENTO]

ºº