Conjunto de sensores de material compuesto para biorreactores de un solo uso.

Un conjunto de sensores de material compuesto para su uso con un recipiente de bioproceso polimérico (93),

comprendiendo dicho conjunto de sensores:

i) un miembro de lumbrera que tiene una porción hueca y una porción de placa de base (92);

ii) una unidad de sensor de monitorización polimérica (82) que incluye al menos un componente de medición eléctrico y/o químico y/u óptico, incluyendo dicha unidad de sensor una porción de base y teniendo generalmente forma de plato y dimensionada para encajar dentro del agujero de la porción hueca de dicho miembro de lumbrera, proporcionando dicho miembro de lumbrera a la unidad de sensor de monitorización el componente o 10 componentes de medición con el acceso al contenido de dicho recipiente del biorreactor, componente o componentes que incluyen medios para proporcionar señales ópticas y/o eléctricas entrantes y medios para la recogida y transmisión de las señales de medición emitidas por los componentes; donde:

el miembro de lumbrera comprende un termoplástico de alta tensión superficial;

al menos dicha porción de placa de base comprende un polímero que se puede sellar fusionándose al recipiente de bioproceso en un orificio en la pared del mismo;

la unidad de sensor se retiene de forma adhesiva en el agujero de la porción hueca de dicho miembro de lumbrera; y al menos una de las superficies de interfaz de dicho miembro de lumbrera y dicha unidad de sensor se han sometido a una preparación superficial por plasma, UV, ozono o química antes de adherirse entre sí.

Conjunto de sensores de material compuesto para biorreactores de un solo uso.

Antecedentes de la invención 5

La creciente popularidad de los sistemas de un solo uso para el bioprocesamiento es evidente en el mercado y se puede entender fácilmente considerando una planta de fabricación biotecnológica típica. La infraestructura necesaria para implementar una instalación utilizando biorreactores vítreo/acero, mezcladores y sistemas de purificación tradicionales es sustancial, y el tiempo y los gastos necesarios para la construcción de este tipo de sistemas de 10 bioproceso pueden ser inmensos. El requisito de que tanto el propio equipo como también las tuberías de entrada y salida utilizan materiales inertes, tales como acero inoxidable electropulido 316L, requiere de una gran inversión inicial y de biorreactores, mezcladores (es decir, recipientes de bioproceso) y equipos de procesamiento aguas abajo (por ejemplo, patines de cromatografía, sistemas de filtración) ocupan todos un espacio considerable. En contraste, el tamaño y el factor de forma de las plataformas de un solo uso permite en general más fácil almacenamiento y re-15 configurabilidad en comparación con las soluciones vítreo/acero rígidas tradicionales. Otras ventajas de los sistemas de un solo uso incluye una infraestructura de soporte inferior y el ahorro de tiempo respecto a los diseños tradicionales, incluyendo específicamente la reducción del tiempo de preparación y esterilización, la menor necesidad de agua purificada para la limpieza del recipiente después de una carrera, y el tiempo de mantenimiento posterior a la carrera significativamente reducido. Adicionalmente, los sistemas de un solo uso y sus tuberías de 20 plástico asociadas se prestan para re-configurarse y validarse de forma rápida y eficientemente a medida que cambian los requisitos de fabricación o del proceso. En el contexto de la presente invención nos centraremos principalmente en biorreactores de un solo uso, pero los principios aplican genéricamente a cualquiera de los equipos de un solo uso antes mencionados utilizados en el bioprocesamiento, tanto en las arenas de procesamiento aguas arriba (USP) como de procesamiento aguas abajo (DSP) . 25

Aunque un número de diferentes estilos de biorreactores de un solo uso se han concebido e introducido en el mercado, dos tipos predominan actualmente. El primer tipo de biorreactor de un solo uso en hacerse comercialmente popular se denomina generalmente como el estilo de bolsa "almohada" o "basculante", y se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 6.190.913. Este estilo de bolsa se puede construir a partir 30 de una variedad de diferentes materiales poliméricos, pero en términos generales, el polietileno de baja o de ultra baja densidad (LDPE) y los copolímeros de etileno/acetato de vinilo (EVA) se encuentran actualmente entre los materiales más comunes para al menos la capa más interior de la bolsa, es decir, la superficie de la bolsa que está en contacto con el medio de crecimiento acuoso. Otros materiales a veces utilizados en la construcción de los recipientes de biorreactores de un solo uso incluyen polietileno de alta densidad (HDPE) y Kevlar (tereftalamida de 35 poliparafenileno) . El biorreactor de un solo uso de tipo almohada o basculante utiliza un movimiento de onda inducido por el movimiento de una plataforma de soporte de bolsa que generalmente bascula alrededor de un solo eje tanto para mezclar como para inducir burbujas (airear) el contenido del biorreactor. Si bien la bosa del biorreactor de un solo uso de tipo basculante ha gozado de cierto éxito en el mercado, hasta la fecha, una cuestión importante ha sido la falta de sensores robustos, de un solo uso que se puedan integrar en estas bolsas basculantes y que 40 preferentemente se puedan esterilizar por radiación junto con la bolsa. Por robusta, queremos decir radiación gamma o beta exacta estable y capaz de utilizarse en tiempo real (tiempo real dentro de las velocidades o respuestas de tiempo requeridas para el bioprocesamiento) por ejemplo, dado el segundo muestreo de 1-3 segundos para el monitoreo y control de procesos durante al menos 21 días. La bolsa de almohada o basculante no es el único tipo de recipiente del biorreactor de un solo uso utilizado hoy en día. Existen también biorreactores de 45 carcasa dura poliméricos de un solo uso que imitan funcionalmente recipientes vítreo de pequeña escala, y también bolsas de revestimiento de plástico de un solo uso de mayor escala, que caben dentro de biorreactores de tanque agitado vítreo/acero inoxidable de piloto rígido y escala de producción (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 7.384.783) . Las bolsas de revestimiento más grandes se construyen típicamente de laminados de película de múltiples capas, que también utilizan polietileno de densidad ultra baja o EVA para al menos su capa más interior. 50

A modo de ejemplo, la Figura 6 muestra la construcción de la película CX-14 utilizada por Thermo Fisher Scientific para los recipientes de biorreactores. Los sensores se introducen generalmente en estos biorreactores de un solo uso de mayor tamaño a través de lumbreras laterales. Tanto las bolsas de almohada (basculante) como las bolsas de revestimiento se pueden considerar como "recipientes de biorreactores poliméricos" a efectos de la utilización del conjunto de monitorización de bioproceso de la presente invención. 55

Una de las cuestiones clave que afectan a los recipientes de biorreactores poliméricos y a otros tipos de equipos de un solo uso en aplicaciones tanto aguas arriba como aguas abajo ha sido generalmente el método por el que introducir sensores y equipos o conjuntos de monitoreo auxiliares que requieren múltiples materiales diferentes (por ejemplo: conjuntos mecánicos) . Los sensores (tanto de un solo uso como de múltiples usos tradicionales) se 60 introducen a menudo a través del tipo de lumbrera de la técnica anterior mostrada en la Figura 1 (véase, por ejemplo la solicitud publicada US2006/0240546) o como se muestra en la Figura 2 de esta solicitud específicamente para su uso con una bolsa basculante. La lumbrera que se muestra en la Figura 1 se puede utilizar para introducir en el recipiente un conjunto de monitoreo que permite el uso de diferentes tipos de elementos de detección mientras que la lumbrera que se muestra en la Figura 2 se restringe generalmente a sistemas de sensores de un solo uso, en 65 base a fibra óptica. Utilizamos el término "lumbrera" en el presente documento para denotar una parte de nuestro conjunto para dejar claro que estamos reemplazando estos conjuntos de lumbrera y componentes de la técnica anterior comprometidos de estos componentes por separado. Cabe señalar, sin embargo, en la invención descrita en el presente documento que realmente ya no hay una lumbrera o un componente de monitoreo separado que entra en el recipiente a través de dicha lumbrera. El concepto de una lumbrera se remonta a biorreactores vítreo y acero inoxidable donde las lumbreras estaban compuestas de aberturas roscadas en la placa de cabeza o en la 5 pared del recipiente real y en las que los sensores u otros componentes eran asegurados por una tapa roscada con una junta tórica. Una analogía más precisa aquí sería si los conjuntos se soldasen a la pared del biorreactor de acero inoxidable o a la placa de cabeza de acero con el fin de efectuar un sellado.

La lumbrera de la técnica anterior que se muestra en la Figura 1 se hace típicamente de un material que es similar a la superficie de la bolsa con la que está en contacto, ya que esto permite que se fusione fácilmente (por ejemplo, se 10 suelde térmicamente o por ultrasonidos) a la superficie de la bolsa. La lumbrera que se muestra en la Figura 1 se compone de un tubo cilíndrico 10 y una brida 11. Este tipo de lumbrera utiliza un sello mecánico para evitar fugas alrededor del sensor normalmente cilíndrico u otro objeto introducido en la porción de tubo de la lumbrera. Este sello mecánico puede ser un ajuste por fricción creado por el contacto de superficie a superficie sobre un área relativamente grande, como se muestra en la Figura 3 (véase la solicitud publicada US 2006/0240546) . La Figura 3 15 muestra con más detalle cómo un objeto cilíndrico (por ejemplo, una sonda electroquímica de pH u O2 (DO) disuelto de 12 mm diámetro convencional o conector aséptico como un Kleenpakâ¢) 34encaja en el miembro tubular 31 con una gran área de contacto 33. Esta lumbrera de la técnica anterior tiene una característica 32 que emula una junta tórica y una brida anular 35 que se suelda al revestimiento del recipiente del biorreactor de un solo uso. Del mismo modo, la lumbrera en realidad puede utilizar un sello de junta tórica como se muestra en la Figura 4, que muestra un 20 conjunto... [Seguir leyendo]

1. Un conjunto de sensores de material compuesto para su uso con un recipiente de bioproceso polimérico (93) , comprendiendo dicho conjunto de sensores:

i) un miembro de lumbrera que tiene una porción hueca y una porción de placa de base (92) ;

ii) una unidad de sensor de monitorización polimérica (82) que incluye al menos un componente de medición eléctrico y/o químico y/u óptico, incluyendo dicha unidad de sensor una porción de base y teniendo generalmente forma de plato y dimensionada para encajar dentro del agujero de la porción hueca de dicho miembro de lumbrera, proporcionando dicho miembro de lumbrera a la unidad de sensor de monitorización el componente o 10 componentes de medición con el acceso al contenido de dicho recipiente del biorreactor, componente o componentes que incluyen medios para proporcionar señales ópticas y/o eléctricas entrantes y medios para la recogida y transmisión de las señales de medición emitidas por los componentes; donde:

el miembro de lumbrera comprende un termoplástico de alta tensión superficial; 15

al menos dicha porción de placa de base comprende un polímero que se puede sellar fusionándose al recipiente de bioproceso en un orificio en la pared del mismo;

la unidad de sensor se retiene de forma adhesiva en el agujero de la porción hueca de dicho miembro de lumbrera; y

al menos una de las superficies de interfaz de dicho miembro de lumbrera y dicha unidad de sensor se han 20 sometido a una preparación superficial por plasma, UV, ozono o química antes de adherirse entre sí.

2. Un conjunto de sensores de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha unidad de sensor de monitorización polimérica incluye una pluralidad de componentes de medición eléctricos y/o químicos y/u ópticos.

3. Un conjunto de sensores de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde dicha unidad de sensor de monitorización tiene un borde periférico que se extiende por encima de la base de la misma.

4. Un conjunto de sensores de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, donde dicha unidad de sensor tiene depresiones en forma de copa en la superficie interior de la base de la misma y/o tiene una forma generalmente 30 circular.

5. Una unidad de sensor de acuerdo con la reivindicación 2, donde cada uno de dichos componentes de medición se sitúa en una depresión en forma de copa separada en la base de dicha unidad de sensor y donde cada una de dichas depresiones de copa incluye un reborde circundante que se extiende por encima de la superficie interior de la 35 base de la unidad de sensor.

6. Una unidad de sensor de acuerdo con la reivindicación 5, donde al menos una de dichas depresiones en forma de copa tiene un apantallamiento de luz situado sobre la parte superior de la misma.

7. Una unidad de sensor de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde dicha unidad de sensor comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en policarbonatos, copoliésteres, copolímeros de ciclo-olefina, poliolefinas y poliestireno.

8. Un conjunto de sensores de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde un adhesivo USP de Clase VI 45 está presente entre dichas superficies de interfaz, dicho adhesivo se selecciona preferentemente del grupo que consiste en una o dos partes de resinas epoxis, epoxis curados por UV, cianoacrilatos, siliconas curadas con platino y poliuretanos.

9. Un conjunto de sensores de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde dicho termoplástico de alta 50 tensión superficial comprende polietileno de densidad baja o ultra baja o copolímero de etilenvinilacetato.

10. Un conjunto de sensores de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde dicha unidad de sensor de monitorización tiene una configuración sustancialmente tubular y comprende opcionalmente una vaina sustancialmente opaca. 55

11. Un conjunto de sensores de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde dicha unidad de sensor tiene un apantallamiento de luz.

12. Un conjunto de sensores de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde dicho componente de medición 60 comprende: un punto de sensor fluorescente; un componente de medición de densidad óptica de espacio libre; un componente de medición de espectroscopia óptica; o una unidad de ISFET.

13. Un proceso para la fabricación del conjunto de sensores o de material compuesto de cualquier reivindicación anterior que comprende someter al menos una superficie interior de una porción tubular de la lumbrera o una 65 superficie periférica exterior del conjunto a la limpieza por plasma u ozono o UV antes de adherirse entre sí, implementándose la adhesión opcional mediante la interposición, entre una o ambas de dichas superficies interior y exterior, de un adhesivo seleccionado del grupo que consiste en una o dos partes de resinas epoxi, epoxis curables por UV, cianoacrilatos, siliconas y poliuretanos.

14. Un recipiente de bioproceso polimérico que tiene un conjunto de sensores de material compuesto de acuerdo 5 con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 sellado de forma fusionada al mismo en un orificio en la pared del mismo.