Comprimido orodispersable multicapa.

Comprimido caracterizado porque está constituido al menos por dos capas superpuestas y unidas,

comprendiendo cada una de dos de dichas capas al menos una sustancia activa y porque el comprimido presenta una dureza comprendida entre 1 kp (9, 8 N) y 6 kp (58, 8 N), una friabilidad de menos del 1% en peso y cuyo objetivo es desintegrarse o disolverse en la boca, sin masticar, al contacto con la saliva, en menos de 60 segundos, formando así una suspensión de partículas fácil de ingerir.

Comprimido orodispersable multicapa

Sector de la técnica La presente invención se refiere a un comprimido orodispersable multicapa y a su procedimiento de preparación.

Por comprimido orodispersable se entiende un comprimido cuyo objeto es desintegrarse o disolverse en la boca, sin masticar, al contacto con la saliva, en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de 40 segundos, formando una suspensión de partículas fácil de ingerir.

El tiempo de desintegración corresponde a la duración entre el momento en el que el comprimido se coloca en la lengua y el momento de la deglución de la suspensión resultante de la desintegración o disolución del comprimido.

Estado de la técnica Este tipo de comprimido se describe, por ejemplo, en los documentos EP 548356, EP 636364, EP 1003484, EP 1058538, WO 98/46215, WO 00/6126, WO 00/27357 y WO 00/51568.

Una vez ingeridas, las partículas de la sustancia activa liberan la sustancia activa en la parte inferior del tracto gastrointestinal.

Gracias a su utilización sencilla, el comprimido orodispersable está perfectamente adaptado al tratamiento ambulatorio, más particularmente para determinados pacientes y en particular para personas de edad avanzada o para niños pequeños, a los que se sabe que la deglución de comprimidos o capsulas les resulta difícil y desagradable, incluso imposible de ingerir, aun con la toma simultánea de líquido.

Se estima que el 50% de la población presenta dichas dificultades, incluso con la eventual consecuencia de no tomarse el medicamento prescrito y por tanto una fuerte incidencia sobre la eficacia del tratamiento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382) .

Evidentemente, estas dificultades de deglución se agravan cuando han de tomarse diversos medicamentos a lo largo del día, multiplicándose entonces el número de tomas.

Los comprimidos orodispersables que comprenden asociaciones fijas de sustancias activas representarían una solución para mejorar la observancia de los tratamientos de larga duración, en el caso de patologías crónicas que afectan en particular a los pacientes de edad avanzada o a los niños.

Ya se han realizado intentos para fabricar tales comprimidos, comprimiendo, por ejemplo, una mezcla única que comprenda a la vez excipientes de compresión y sustancias activas. Sin embargo, estos comprimidos presentan ciertos inconvenientes, en particular una heterogeneidad de las cantidades de cada una de las sustancias activas, o un riesgo de incompatibilidad entre los diferentes componentes del comprimido, sustancias activas o excipientes.

De hecho, una primera dificultad técnica es obtener una homogeneidad de las cantidades de cada sustancia activa, a lo largo de todo el procedimiento de formación, en este caso en la compresión de la mezcla de polvos que comprende todos los componentes de dicho comprimido.

Las mezclas de polvo son generalmente complejas de controlar ya que están constituidas por diversas poblaciones de partículas de sustancias activas y de excipientes, que tienen cada una de ellos sus propias características de tamaño, de densidad o de forma.

De esta heterogeneidad deriva un mayor riesgo de segregación, que se traduce por una disgregación progresiva de ciertas poblaciones de partículas, durante el almacenamiento o en la tolva de alimentación de la compresora.

La forma unitaria final presenta entonces una cantidad altamente variable de cada una de las sustancias activas, y características intrínsecas de dureza, de desintegración o de palatabilidad significativamente diferentes en un mismo lote.

Una elección cuidadosa de poblaciones de sustancias activas y de excipientes no basta para eliminar completamente este riesgo.

Por otra parte, se han propuesto otras soluciones, aplicables a los comprimidos orodispersables, para mejorar la unidad de cantidad, por ejemplo, por la solicitante en la solicitud de la patente FR 0301308 (todavía no publicada) ,

pero estas no son completamente satisfactorias para limitar los riesgos de incompatibilidad.

De hecho, una segunda dificultad técnica para fabricar comprimidos que comprenden una asociación de principios activos, es la elección de sustancias activas y de excipientes que pueden utilizarse conjuntamente, debido a un riesgo de incompatibilidad entre las propias sustancias activas o entre una sustancia activa y los excipientes, aumentando este riesgo cuando el número de componentes presentes en el comprimido es más elevado.

Con el fin de reducir estos riesgos de incompatibilidad, se han propuesto soluciones, en particular para la preparación de comprimidos multicapas. Tales comprimidos están descritos desde hace muchos años (Abstract of Pharmaceutics, Le Hir, 3ª Ed., pág. 269, Evaluation of bilayer tablet machines - A case study. S.P. Li, M.G. Karth,

K.M. Feld, L.C. Di Paolo, C.M. Pendharkar, R.O. Williams, Drug Dev. Ind. Pharm., 21 (5) , 571 - 590 (1995) ) .

Como ejemplo, el documento WO 03/017985 describe un comprimido dispersable multicapa de utilización oral, comprendiendo dicho comprimido clavulanato y amoxicilina en dos capas fabricadas a partir de dos formulaciones distintas. El documento WO 94/06416 describe comprimidos que comprenden al menos tres capas, comprendiendo cada una de dos de dichas capas la misma sustancia activa o una sustancia activa diferente, preparándose dichos comprimidos por compresión de al menos tres gránulos. El documento US 5, 236, 713 describe una preparación de liberación controlada para una liberación periódica de un ingrediente activo, comprendiendo dicha preparación varias capas. El documento JP 2000/336027 describe un método para evitar la separación de capas de un comprimido multicapa, tal como un comprimido masticable, ajustando la relación del diámetro particular medio de los gránulos presentes en las dos capas del comprimido.

Sin embargo, ninguno de los documentos anteriormente citados describe un comprimido multicapa orodispersable, es decir, cuyo objetivo sea desintegrarse o disolverse fácilmente en la boca, bajo la acción de la saliva.

Los comprimidos multicapa están formados por al menos dos capas que se adhieren entre sí mediante una superficie.

Cada una de las capas del comprimido posee su propia composición, y están formadas sucesivamente por un ciclo de compresión, lo que a la vez limita los riesgos de heterogeneidad de cantidad y de incompatibilidad físico-química.

Sin embargo, este tipo de comprimido requiere ajustes de formulación para asegurar la cohesión de las diferentes capas.

Normalmente dicho objetivo se logra mediante la aplicación de fuerzas de compresión elevadas, con las que se consiguen comprimidos que tienen valores de dureza a menudo muy superiores a 100 N, o por la presencia de un aglutinante en al menos una de las capas del comprimido, en cantidad eficaz para favorecer la adhesión entre las capas.

Asimismo, la preparación de un comprimido multicapa requiere repetir la aplicación de fuerzas de compresión en cada mezcla de polvo.

Por lo tanto, estas condiciones no son favorables ni en el caso de comprimidos cuyo objetivo es desintegrarse rápidamente, ni en el caso de sustancias activas que requieran enmascarar previamente su sabor amargo, por medios, tales como, recubrimiento polimérico, que se consideran particularmente sensibles a la compresión, y por lo tanto la utilización es incompatible con la aplicación de fuerzas de compresión elevadas, lo que incrementa el riesgo de rotura de la película.

Por eso, a día de hoy, entre las formas sólidas cuyo objetivo es desintegrarse en la boca, no hay ningún comprimido multicapa, con forma de comprimido o de pastilla para chupar, para la administración de sustancias activas de acción local, limitado a la mucosa bocal y a la orofaringe y por lo tanto enmascarando el sabor solamente mediante la simple adición de edulcorantes.

Un ejemplo conocido de tales comprimidos para una administración sublingual es la Solutricine® vitamina C comercializada en Francia por THERAPLIX que es un comprimido de tres capas que comprende tirotricina y ácido ascórbico.

Estos comprimidos multicapa para chupar tienen una dureza elevada para asegurar la adhesión de las capas, y presentan un tiempo de estancia en la cavidad bucal de varios minutos, que corresponde al tiempo durante el cual el comprimido se desintegra progresivamente.

La erosión y la solubilización, principales mecanismos de desintegración del comprimido, dependen entonces directamente del tamaño del comprimido y de la superficie de contacto con la saliva.

Por los problemas que se plantean, las soluciones propuestas a día de hoy para formular... [Seguir leyendo]

1. Comprimido caracterizado porque está constituido al menos por dos capas superpuestas y unidas, comprendiendo cada una de dos de dichas capas al menos una sustancia activa y porque el comprimido presenta una dureza comprendida entre 1 kp (9, 8 N) y 6 kp (58, 8 N) , una friabilidad de menos del 1% en peso y cuyo objetivo es desintegrarse o disolverse en la boca, sin masticar, al contacto con la saliva, en menos de 60 segundos, formando así una suspensión de partículas fácil de ingerir.

2. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende 2 o 3 capas. 10

3. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque cada capa comprende una mezcla de excipientes que comprende:

-al menos un agente soluble seleccionado del grupo que comprende azúcares, polioles, que presentan menos

de 13 átomos de carbono, y sus mezclas, y -o al menos un agente desintegrante o al menos un agente desintegrante y al menos un agente de inflado.

4. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende tres capas, comprendiendo solamente las dos capas externas al menos una sustancia activa. 20

5. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque cada capa comprende además un lubricante, un agente permeabilizante, un agente antiestático, un diluyente insoluble en agua, un aglutinante, un edulcorante, un aromatizante, un colorante, adyuvantes, solos o en mezclas.

6. Comprimido de acuerdo con la reivindicaciones 5, caracterizado porque los adyuvantes son seleccionados del grupo que comprende aceleradores de desintegración, agentes reguladores de pH, sistemas generadores de dióxido de carbono, tensioactivos, solos o en mezclas.

7. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque al menos una de 30 las sustancias activas se presenta en una forma de liberación modificada.

8. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque al menos una de las sustancias activas se presenta en una forma cristalina, o en forma de núcleos, comprendiendo un recubrimiento cuyo objetivo es enmascarar el sabor.

9. Procedimiento de preparación del comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende las siguientes etapas:

1. preparación de al menos dos tipos de partículas de sustancias activas, dado el caso, recubiertas;

2. preparación de al menos dos mezclas secas comprendiendo cada una de ellas excipientes de compresión y al menos un tipo de partículas de sustancia activa;

3. precompresión de al menos una de las mezclas de polvos obtenida anteriormente con una presión de compresión de 0, 5 a 5 kN;

4. aplicación de otra mezcla sobre la mezcla anterior;

5. precompresión, dado el caso, con una presión de compresión de 0, 5 a 5 kN;

6. compresión final sobre las capas preformadas obtenidas anteriormente con una presión de compresión de 5 a 50 kN, pudiendo repetirse las etapas 4 y 5 al menos una vez según el número de capas del comprimido.