Composiciones farmacéuticas con agentes antimicrobianos de fosfonio.

Una composición farmacéutica oftálmica que comprende:

un agente antimicrobiano de fosfonio de acuerdo con la siguiente fórmula:

en la que:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo o alcohol; y

X- es un contraión, y

agua;

en el que el agente antimicrobiano de fosfonio es al menos el 0,0001 % p/p de la composición y no más del 0,5 % p/p; y

en el que la composición es adecuada para la administración parenteral, oral o tópica a un ser humano; y en la que :

i. al menos dos de R1, R2, R3 y R4 son seleccionados de entre uno o más grupos hidroxialquilo; o

ii. al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es una cadena larga de alquilo de al menos 8 átomos de carbono; o

iii. ambos

Composiciones farmacéuticas con agentes antimicrobianos de fosfonio Referencia cruzada a solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica la prioridad en virtud de 35 U.S.C $ 119 con respecto a la solicitud de patente provisional de EE.UU. con N° de serie 61/328.815, presentada el 28 de abril de 21.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un agente antimicrobiano de fosfonio. La presente invención se refiere a una composición oftálmica (por ejemplo, una solución oftálmica acuosa) que incluye un compuesto de sal de fosfonio como agente antimicrobiano.

Antecedentes de la invención

Las composiciones farmacéuticas, particularmente las composiciones oftálmicas, óticas y nasales, que son utilizadas varias veces por un paciente son a veces denominadas de naturaleza "multidosis". Dichas composiciones se pueden fabricar en condiciones estériles mediante procedimientos que son muy conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, una vez abierto el envase de un producto, de manera que la composición contenida en el mismo queda expuesta a la atmósfera y a otras posibles fuentes de contaminación microbiana (por ejemplo, las manos de un paciente humano), la esterilidad del producto puede verse afectada. Por lo tanto, dichas composiciones farmacéuticas normalmente requieren el uso de un conservante que ayude en la prevención del crecimiento de microorganismos fúngicos y bacterianos. Por otra parte, dichos conservantes normalmente son necesarios para garantizar que dichas composiciones cumplan con los requisitos de eficacia de conservación de la Farmacopea de Estados Unidos ("USP") y/o las directrices análogas de otros países.

Aunque, por lo general, se necesitan dichos conservantes para proporcionar la eficacia de conservación requerida, esos mismos conservantes pueden mostrar grados variables de incomodidad y/o toxicidad para los tejidos del organismo. Además, las composiciones farmacéuticas multidosis se suelen diseñar para entrar en contacto varias veces con determinadas partes del organismo (por ejemplo, la córnea del ojo u otro tejido corporal), directa o indirectamente, pudiendo ser dichas partes del cuerpo especialmente sensibles a agentes químicos exógenos. Por consiguiente, para reducir al mínimo el potencial de los efectos dañinos en dicho tejido, es preferible usar conservantes antimicrobianos que sean relativamente no tóxicos para el tejido, y usar dichos conservantes a concentraciones relativamente bajas.

A menudo, resulta difícil conseguir el equilibrio deseado entre la eficacia antimicrobiana y los posibles efectos toxicológicos de los conservantes antimicrobianos. Más concretamente, la concentración de un agente antimicrobiano necesario para la conservación de las formulaciones farmacéuticas multidosis de la contaminación microbiana puede hacer posible que se produzcan efectos toxicológicos en la córnea y/u otros tejidos corporales. El uso de concentraciones inferiores de los agentes antimicrobianos generalmente ayuda a reducir la posibilidad de que se produzcan dichos efectos toxicológicos, pero las concentraciones inferiores pueden ser insuficientes para alcanzar el nivel requerido de eficacia biocida (es decir, la conservación antimicrobiana).

En vista de este equilibrio, la industria farmacéutica sigue buscando agentes antimicrobianos que proporcionen un alto grado de eficacia de conservación, presentando a la vez un grado relativamente bajo de toxicidad.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica oftálmica que comprende: un agente antimicrobiano de fosfonio de acuerdo con la siguiente fórmula:

r2

X

r-p-rs

R4

en la que:

R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo,

metilo o etilo), arilo (por ejemplo, fenilo), alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo o alcohol; y

X' es un contraión, y

agua;

en el que el agente antimicrobiano de fosfonio es al menos el ,1 % p/p de la composición y no más del ,5 % p/p; y

en el que la composición es adecuada para la administración parenteral, oral o tópica a un ser humano; y en la que bien:

i. al menos dos de Ri, R2, R3 y R4 son un grupo hidroxialquilo; o

ii. al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es una cadena larga de alquilo de al menos 8 átomos de carbono; o

iii. ambos.

Breve Descripción de las figuras

Las Fig. 1 y 2 ilustran la citotoxicidad relativa de los compuestos, algunos de los cuales son de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en la provisión de una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fosfonio como agente antimicrobiano. Ventajosamente, se ha encontrado que dichas composiciones se pueden formular para que presenten grados relativamente altos de actividad antimicrobiana, presentando a la vez una toxicidad relativamente baja. Se ha encontrado que dichos compuestos de fosfonio son particularmente útiles como agentes antlmlcroblanos en composiciones oftálmicas tales como soluciones desinfectantes para lentes de contacto y composiciones farmacéuticas oftálmicas (es decir, composiciones oftálmicas que incluyen un agente terapéutico oftálmico).

Las composiciones de la presente Invención Incluyen un compuesto de fosfonio que tiene la siguiente fórmula:

r2

X

R,-P-r3

R4

en la que:

R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan, de manera Independiente, del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo,

metilo o etilo), arilo (por ejemplo, fenilo), alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo o alcohol; y

X' es un contraión amónico.

El contraión X' se puede seleccionar de entre un sulfato, un sulfonato, un borato, un fosfato, un halógeno, un compuesto que contiene halógeno, un ácido Inorgánico, citrato, acetato u otro ácido orgánico, cualquier combinación de los mismos o similares. Preferentemente, el contraión X' es un halógeno o un compuesto que contiene halógeno tal como cloruro, bromuro, fluoruro, yoduro, tetrafluoroborato, combinaciones de los mismos o similares.

Los ejemplos de agentes antlmlcroblanos de fosfonio adecuados incluyen, sin limitación, cloruro de tetraquis(hidrox¡metil)fosfonio, cloruro de tributiltetradecilfosfonio, bromuro de tributildodecilfosfonio, bromuro de tributilhexadecilfosfonio, bromuro de trifeniltetradecilfosfonio, bromuro de trifenildodecilfosfonio, trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildimetildodecilfosfonio, cloruro de bencildimetiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildihidrometildodecilfosfonio, cloruro

bencildihidroximetiltetradecilfosfonio, cloruro de trihidroximetildodecilfosfonio y cloruro de trihidroximetiltetradecilfosfonio, o cualquier combinación de los mismos. El agente antimicrobiano se puede seleccionar de entre cualquiera de estos compuestos o cualquier combinación de los mismos.

Se ha encontrado que los grupos R1, R2, R3 y R4 de los agentes antimicrobianos de fosfonio de la presente invención pueden tener efectos significativos en las características de dichos agentes. En general, los compuestos que tienen uno o dos de los grupos R1, R2, R3 y R4 como cadenas alifáticas relativamente largas (es decir, cadenas de al menos 8 o 9, más normalmente de al menos 1, e Incluso posiblemente de al menos 12 o 14 átomos de carbono, pero también normalmente no superiores a 2, más normalmente no superiores a 16, e incluso posiblemente no superiores a 14 o Incluso 12 átomos de carbonos) presentan grados relativamente altos de eficacia antlmlcroblana,

donde el resto de dichos grupos (dos o tres de los grupos) son grupos orgánicos, inorgánicos o alquilo más pequeños (por ejemplo, grupos alquilo ramificados, no ramificados o cíclicos) con no más de 7, más normalmente no más de 6, e incluso posiblemente no más de 4 átomos de carbono. Estas moléculas también tendían a presentar una citotoxicidad relativamente baja en comparación con otros compuestos antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), que se usan en la actualidad ampliamente en productos oftálmicos y otros productos farmacéuticos. Se cree que, en particular, este es el caso del uso de dichos compuestos de fosfonio a nivel equimolar con respecto a otros compuestos antimicrobianos.

Se cree que el siguiente compuesto corresponde probablemente a agentes antimicrobianos de fosfonio particularmente deseables:

Cloruro de bencildimetilalquilfosfonio

Longitudes de las cadenas de alquilo de C1 o C12 a C16

Con respecto a los compuestos anteriores,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oftálmica que comprende:

un agente antimicrobiano de fosfonio de acuerdo con la siguiente fórmula:

R,

r2

P-R,

X

en la que:

R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo o alcohol; y X' es un contraión, y agua;

en el que el agente antimicrobiano de fosfonio es al menos el ,1 % p/p de la composición y no más del ,5 % p/p; y

en el que la composición es adecuada para la administración parenteral, oral o tópica a un ser humano; y en la que :

i. al menos dos de R-i, R2, R3 y R4 son seleccionados de entre uno o más grupos hidroxialquilo; o

ii. al menos uno de R-i, R2, R3 y R4 es una cadena larga de alquilo de al menos 8 átomos de carbono; o

iii. ambos.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el agente antimicrobiano de fosfonio es seleccionado del grupo que consiste en:

cloruro de tetraquis(hidroximet¡l)fosfon¡o, cloruro de tributiltetradecilfosfonio, bromuro de tributildodecilfosfonio, bromuro de tributilhexadecilfosfonio, bromuro de trifeniltetradecilfosfonio, bromuro de trifenildodecilfosfonio, trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildimetildodecilfosfonio, cloruro de bencildimetiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildihidroximetildodecilfosfonio, cloruro de bencildihidroximetiltetradecilfosfonio, cloruro de trihidroximetildodecilfosfonio y cloruro de trihidroximetiltetradecilfosfonio o cualquiera de sus combinaciones.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente antimicrobiano de fosfonio es cloruro de tetraquis(hidrox¡metil)fosfonio.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la composición es una composición oftálmica dispuesta dentro de un dispensador tal como un cuentagotas ocular.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el dispensador contiene al menos ,5 mi, pero no más de 1. mi.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en la que la composición es una solución desinfectante de lentes de contacto o una composición farmacéutica oftálmica, y la composición desinfectante es estéril dentro del recipiente.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene un pH de al menos 5, pero no superior a 9.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición tiene una osmolalidad de al menos 2, pero no superior a 33.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición cumple Ph. Eur. A, Ph. Eur. B o ambas.

1. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que X' es un halógeno.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una solución oftálmica acuosa y en la que X' es un cloruro.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que cada uno de R-i, R2, R3 y R4 son seleccionados de entre uno o más grupos hidroxialquilo, y los uno o más grupos hidroxialquilo

son seleccionados de entre hidroximetllo, hidroxietilo e hidroxipropilo.