Composición oftálmica tópica de fluprostenol para el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular.

Composición oftálmica tópica para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular,

que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula **Fórmula**

y un conservante antimicrobiano, siendo dicha composición oftálmica tópica diferente a una composición del Ejemplo E del documento EP0603800A1.

Composición oftálmica tópica de fluprostenol para el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular. En particular, la presente invención se refiere a una composición oftálmica tópica tal como se define en la reivindicación 1.

El cloprostenol y el fluprostenol, dos compuestos conocidos, son análogos sintéticos de la PGF2a, una prostaglandina (PG) natural de la serie F. A continuación se muestran las estructuras de la PGF2a (I) , el cloprostenol (II) y el fluprostenol (III) :

El nombre químico del cloprostenol es 16- (3-clorofenoxi) -17, 18, 19, 20-tetranor- PGF2a. La monografía nº 2397 (página 375) del Merck Index, 11 Edición (1989) se incorpora aquí por referencia en la medida en que describe la preparación y los perfiles farmacológicos conocidos del cloprostenol. El fluprostenol tiene el nombre químico 16- (3-trifluorometilfenoxi) 17, 18, 19, 20-tetranor-PGF2a. La monografía nº 4121 (páginas 656-657) del Merck Index, 11 Edición (1989) se incorpora aquí por referencia en la medida en que describe la preparación y los perfiles farmacológicos conocidos del fluprostenol.

El cloprostenol y el fluprostenol son 16-ariloxi-PG y, además del anillo aromático sustituido, se diferencian del producto natural, PGF2a, en que un átomo de oxígeno está embebido en la cadena inferior (omega) . Esta interrupción de oxígeno forma una funcionalidad éter.

Es sabido que ciertas prostaglandinas naturales reducen la presión intraocular (intraocular pressure - IOP) después de instilación ocular tópica, pero generalmente provocan inflamación y también una irritación superficial caracterizada por 20 hiperemia y edema conjuntival. Se ha observado que muchas prostaglandinas sintéticas reducen la presión intraocular, pero estos compuestos también producen los efectos secundarios mencionados. Ya se han utilizado diversos métodos para intentar eliminar los efectos secundarios oculares asociados a las prostaglandinas. Stjemschantz y col. (EP 364 417 A1) sintetizaron derivados o análogos de prostaglandinas naturales con el fin de eliminar selectivamente los efectos secundarios no deseados, manteniendo al mismo tiempo el efector reductor de la IOP. Otros, incluyendo Ueno y col.

(EP 330 511 A2) y Wheeler (EP 435 682 A2) han intentado formar complejos de prostaglandinas con diversas ciclodextrinas.

La publicación de Stjemschantz y col. es particularmente interesante, ya que demuestra que determinados análogos de PGF2a modificados sintéticamente mantienen el potente efecto reductor de la IOP del precursor (isopropil éster de PGF2a) y al mismo tiempo reducen el grado de hiperemia conjuntival. En esta publicación, la única modificación de la 30 estructura de la PG se lleva a cabo en la cadena omega: la longitud de la cadena es de 4-13 átomos de carbono "opcionalmente interrumpida por preferiblemente no más de dos heteroátomos (O, S o N) " e incluye un anillo fenilo (sustituido o no sustituido) en el extremo (véase desde la página 3, línea 44, hasta la página 4, línea 7) . Stjemschantz y col. ilustran dos subclases dentro de esta definición:

(1) cadenas omega solo carbono, es decir,

y (2) cadenas omega interrumpidas por heteroátomos, es decir,

En particular, el análogo 17-fenil-18, 19, 20-trinor de PGF2a isopropil éster (fórmula 1, n = 2) demostró una separación superior de actividades favorables y adversas. Además, el análogo 13, 14-dihidro de isopropil éster de 17-fenil-18, 19, 20trinor PGF2a demostró una separación de actividades todavía más favorable. Tanto el 17-fenil-PGF2a como su congénere 13, 14-dihidro entran dentro de la primera subclase (fórmula 1, cadena omega solo carbono) . Con otros análogos sintéticos donde se empleó el sustituyente fenilo en el extremo de la cadena omega se exploraron los efectos de prolongación de cadena, contracción de cadena y sustitución del anillo fenilo. Sin embargo, estos análogos no demostraron ninguna mejora terapéutica evidente con respecto a la formulación preferente, isopropil éster de 13, 14dihidro-17-fenil-18, 19, 20-trinor-PGF2a.

Debido a que incluyen una interrupción de la cadena omega con heteroátomos (O) , tanto el cloprostenol como el fluprostenol están incluidos genéricamente en la subclase definida en la fórmula 2 por Stjemschantz y col. Sin embargo, Stjemschantz y col. no mencionan ninguno de los dos compuestos y la divulgación se refiere principalmente a cadenas omega solo carbono. El único ejemplo de cadena omega interrumpida por heteroátomos dado a conocer por Stjemschantz y col. es isopropil éster de 16-fenoxi-17, 18, 19, 20-tetranor-PGF2a (véase la fórmula 2, n = 1) . Los datos de la IOP revelados por Stjemschantz y col. para el isopropil éster de 16-fenoxi-17-18, 19, 20-tetranor-PGF2a (véase Stjemschantz y col., página 17, Tabla V) indican un aumento inicial de la IOP (1-2 horas después de la administración) seguido de una disminución. Sin embargo, este compuesto muestra una hiperemia inaceptable (véase Stjemschantz y col., Tabla IV, línea 40) . En pocas palabras, los datos de Stjemschantz y col. demuestran que la clase subgenérica de compuestos de cadena omega interrumpida por oxígeno (véase la fórmula 2) presenta un perfil terapéutico inaceptable.

El documento EP 0 603 800 pertenece a la técnica anterior conforme al Artículo 54 (3) del EPC. Este documento describe una composición oftálmica tópica para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular, comprendiendo la composición una combinación de prostaglandinas particulares de las series F y E. El Ejemplo E del documento EP 0 603 800 (objeto de renuncia en las reivindicaciones) da a conocer el compuesto (F) 0, 0001% en peso, isopropil éster de fluprostenol 0, 001% en peso, cloruro de benzalconio 0, 01% en peso, dextrano 70 0, 1% en peso, edetato disodio 0, 05%

en peso, cloruro de potasio 0, 12% en peso, cloruro de sodio 0, 77% en peso, hidroxipropilmetilcelulosa 0, 3% en peso, HCl y/o NaOH para ajustar el pH, y agua depurada q.s. hasta el 100%, teniendo el compuesto (F) la siguiente fórmula:

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Ahora se ha descubierto sorprendentemente que el isopropil éster de fluprostenol demuestra una reducción de la IOP 35 considerablemente mayor que la de los compuestos de Stjemschantz y col. y al mismo tiempo tiene un perfil de efectos secundarios similar o inferior. En particular, parece que la adición de un grupo trifluorometilo en la posición meta del

anillo fenoxi al final de la cadena omega proporciona un compuesto que permite una excelente reducción de la IOP sin los significativos efectos secundarios que se producen con otros compuestos estrechamente relacionados.

Además, también se ha descubierto sorprendentemente que el isopropil éster de fluprostenol es útil para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular. En particular, la aplicación tópica de composiciones oftálmicas que comprenden isopropil éster de fluprostenol conduce a una reducción significativa de la IOP.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: gráfico que muestra los resultados de hiperemia relativa (acumulativos) de cinco compuestos analizados (véase más abajo la Tabla 2) , siendo uno de ellos un compuesto de la presente invención.

Figura 2: gráfico que muestra los efectos reductores de la IOP relativa de cinco compuestos analizados (véase más abajo la Tabla 2) , siendo uno de ellos un compuesto de la presente invención. La dosis de cada uno de los compuestos analizados era de 0, 3 µg.

Figura 3: gráfico similar al de la Figura 2 que muestra los efectos reductores de la IOP relativa de diferentes concentraciones de A (cloprostenol, isopropil éster) y E (13, 14-dihidro-17-fenil-18, 19, 20-trinor-PGF2a, isopropil éster) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El compuesto útil en la presente invención tiene la siguiente fórmula:

El ácido se puede convertir en el éster mediante condensación convencional con un alcohol (por ejemplo un alcanol C3)

o mediante reacción con un alquil electrófilo (por ejemplo yoduro de alquilo C3) en presencia de una base, de acuerdo con procedimientos conocidos. Dado que estas reacciones de esterificación son bien conocidas, no se describen adicionalmente aquí.

Los compuestos a que se hace referencia aquí incluyen isopropil éster de cloprostenol (Tabla II, compuesto A) , isopropil éster de fluprostenol (compuesto a) , la forma 3-oxa de isopropil éster de doprostenol (Tabla 1, compuesto 5) , isopropil éster de 13, 14-dihidrofluprostanol (compuesto 6) , cloprostenol-1-ol (compuesto 7) y pivaloato de 13, 14dihidrodoprostenol-1-ol... [Seguir leyendo]

1. Composición oftálmica tópica para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular, que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula y un conservante antimicrobiano, siendo dicha composición oftálmica tópica diferente a una composición del Ejemplo E del documento EP0603800A1.

Figura 1

Porcentaje de incidencia Hiperemia conjuntival en cobayas

16. fenoxi-PGF2

17. fenil-PGF2

13, 14-dihidro-17-fenil-PGF2

Dosis de prostaglandina (µg)