Composición farmacéutica para la administracón de compuestos de inhibición del receptor de tirosina cinasa (RTKI) al ojo.

Disolución acuosa para tratar neovascularización ocular, comprendiendo dicha composicion:

un principio activo escasamente soluble en agua en una cantidad de desde el 0,01% hasta el 5%, agua y un polietilenglicol que tiene un peso molecular de al menos 4000 en una cantidad de desde el 25% hasta el 50%;

en la que la composición es una composición acuosa preparada para inyección intravitrea.

Composición farmacéutica para la administración de compuestos de inhibición del receptor de tirosina cinasa (RTKI) al ojo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones únicas que contienen compuestos con escasa solubilidad y a métodos útiles para tratar estados patológicos que se producen o se agravan por angiogénesis ocular, inflamación y fuga vascular tales como AMD, DR, edema macular diabético, etc., y más específicamente, a composiciones que contienen un agente con propiedad antiangiogénica, antiinflamatoria o de antipermeabilidad vascular para su uso en el tratamiento de trastornos oculares.

Descripción de la técnica relacionada

La angiogénesis o neovascularización anómala y la permeabilidad vascular potenciada son las principales causas de muchos trastornos oculares incluyendo degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía del prematuro (ROP), oclusiones venosas retinianas isquémicas, atrofia geográfica y retinopatía diabética (DR). La AMD y la DR se encuentran entre las causas más comunes de pérdida de la visión irreversible, grave. En éstas y en enfermedades relacionadas, tales como oclusión venosa retiniana, la pérdida de la visión central se deriva de angiogénesis, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasculatura preexistente y alteraciones en las propiedades de permeabilidad vascular. La atrofia geográfica se caracteriza por parches de atrofia de la retina, epitelio pigmentario de la retina y coroides que son en general de forma redonda u ovalada. Es responsable de casi todos los casos de pérdida de la visión grave asociada con AMD no exudativa o seca. Los parches de atrofia pueden aumentar de tamaño y número a lo largo del tiempo y, en casos graves, pueden fusionarse para formar áreas de atrofia más grandes.

El proceso angiogénico se conoce por la activación de células endoteliales quiescentes en vasos sanguíneos preexistentes. La circulación retiniana normal es resistente a estímulos neovasculares, y tiene lugar muy poca proliferación de células endoteliales en los vasos retinianos. Aunque parezca que existen muchos estímulos para la neovascularización retiniana, incluyendo hipoxia tisular, infiltración de células inflamatorias y ruptura de la barrera de penetración, todos aumentan la concentración local de citocinas (VEGF, PDGF, FGF, TNF, IGF, etc.), integrlnas y proteinasas dando como resultado la formación de nuevos vasos, que entonces alteran la estructura organizativa de la retina neural o rompen las membranas limitantes internas al interior del cuerpo vitreo. Elevados niveles de citocina también pueden alteran las estrechas uniones de células endoteliales, conduciendo a un aumento en la fuga vascular y en el edema retiniano, y a la alteración de la estructura organizativa de la retina neural. Aunque se considera que el VEGF es un factor mediador principal de infiltración de células inflamatorias, proliferación de células endoteliales y fuga vascular, en estos procesos están implicados otros factores de crecimiento, tales como PDGF, FGF, TNF e IGF, etc. Por tanto, los inhibidores de factores de crecimiento pueden desempeñar un papel significativo en la inhibición del daño retiniano y la pérdida de visión asociada tras la administración local en el ojo o mediante dosificación oral.

No existe cura para las enfermedades provocadas por neovascularización ocular y permeabilidad vascular potenciada. Los procedimientos de tratamiento actuales de AMD incluyen fotocoagulación con láser y terapia fotodinámica (PDT). Los efectos de la fotocoagulación sobre la neovascularización ocular y la permeabilidad vascular aumentada sólo se logran a través de la destrucción térmica de células retinianas. La PDT requiere habitualmente una infusión lenta del colorante, seguida por aplicación de luz láser no térmica. El tratamiento provoca habitualmente que se detenga o disminuya temporalmente la fuga de los vasos anómalos. El tratamiento por PDT puede tener que repetirse cada tres meses hasta de 3 a 4 veces durante el primer año. Los posibles problemas asociados con el tratamiento por PDT incluyen cefaleas, visión borrosa y agudeza visual disminuida y vacíos en la visión y, en el 1 -4% de los pacientes, una disminución sustancial en la visión con recuperación parcial en muchos pacientes. Además, inmediatamente tras el tratamiento por PDT, los pacientes deben evitar la luz solar directa durante 5 días para evitar una quemadura solar. Recientemente, se aprobó en los EE.UU. un fragmento de anticuerpo monoclonal IgG humanizado recombinante (ranibizumab) para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad. Este fármaco se administra normalmente mediante inyección intravitrea una vez al mes.

El documento WO-A-27/76358 se refiere a una composición oftálmica para inyección intravitrea para tratar la neovascularización ocular, que comprende un principio activo en una cantidad de desde aproximadamente el ,1% hasta el 3% y un codisolvente de polietilenglicol que tiene un peso molecular de desde 2 hasta 2.5.

Muchos compuestos que pueden considerarse potencialmente útiles en el tratamiento de la neovascularización ocular y los trastornos relacionados con la permeabilidad vascular potenciada y otros, son escasamente solubles en agua. Un compuesto escasamente soluble en agua es una sustancia que no es soluble a una concentración terapéuticamente eficaz en un vehículo acuoso fisiológicamente aceptable. La solubilidad en agua es un parámetro importante en el desarrollo de la formulación de un compuesto escasamente soluble en agua. Lo que se necesita es

una formulación que proporcione solubilidad aumentada del compuesto proporcionando también a la vez biodisponibilidad suficiente del compuesto para mantener su potencial terapéutico.

La presente invención proporciona formulaciones eficaces y seguras para la administración ocular de compuestos escasamente solubles para el tratamiento de enfermedades oculares provocadas por proliferación de células endoteliales, fuga vascular, inflamación y angiogénesis.

Sumario de la invención

La presente invención supera éstas y otras desventajas de la técnica anterior proporcionando composiciones en forma de disoluciones acuosas para tratar enfermedades oculares debidas a angiogénesis, proliferación de células endoteliales potenciada, inflamación o permeabilidad vascular aumentada. Dentro de un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en la que un compuesto que tiene escasa solubilidad en agua se incorpora en una disolución acuosa que contiene altas concentraciones de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular mayor de 2 para la administración del compuesto para su uso en terapia vitreorretiniana, en el tratamiento de trastornos oculares relacionados con angiogénesis, la inhibición de la neovascularización, el control de la permeabilidad vascular, el tratamiento de la inflamación y la mejora de la visión. La disolución acuosa de la presente invención puede proporcionarse a un médico en una jeringuilla precargada para la administración de la composición a un paciente que padece un trastorno ocular relacionado con angiogénesis, neovascularización, permeabilidad vascular o inflamación.

La biodisponibilidad de los compuestos para su uso en las composiciones de la presente invención se potencia sustancialmente mediante el uso de un PEG de peso molecular superior (por ejemplo, PM > 2) en la composición. Las composiciones de la invención son disoluciones acuosas para la administración a través de una aguja (por ejemplo, de calibre 27) tratando de este modo trastornos oculares relacionados con angiogénesis, inhibiendo la neovascularización, controlando la permeabilidad vascular, tratando la inflamación y/o mejorando la visión.

La concentración del agente antiangiogénico, antiinflamatorio o antipermeabilidad vascular usado en las disoluciones acuosas de la presente invención, varia dependiendo de las enfermedades oftálmicas y la vía de administración usada, y puede emplearse cualquier concentración siempre que presente su efecto. Por tanto, aunque la concentración no está restringida, se prefiere una concentración del ,1% al 1% en peso. La concentración de PEG variará dependiendo de la concentración del principio activo usado en la formulación. Aunque las concentraciones no están restringidas, habitualmente, la concentración preferida del PEG en la composición intravítrea es de desde el 1% hasta el 55%, una concentración más preferida es del 15% al 5% y la concentración más preferida es del 2% al 5%.

En otra realización, se proporcionan formulaciones yuxtaesclerales... [Seguir leyendo]

Disolución acuosa para tratar neovascularizadón ocular, comprendiendo dicha composición:

un principio activo escasamente soluble en agua en una cantidad de desde el ,1% hasta el 5%, agua y

un polietilenglicol que tiene un peso molecular de al menos 4 en una cantidad de desde el 25% hasta el 5%;

en la que la composición es una composición acuosa preparada para inyección intravítrea.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en agentes antiangiogénicos, agentes antiinflamatorios y agentes antipermeabilidad vascular.

Disolución acuosa según la reivindicación 2, en la que el principio activo es un agente antiangiogénico.

Disolución acuosa según la reivindicación 3, en la que el agente antiangiogénico es un inhibidor del receptor de tirosina cinasa (RTK) de múltiples dianas.

Disolución acuosa según la reivindicación 4, en la que el inhibidor de RTK es N-[4-(3-amino-1 H-indazol-4- il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.

Disolución acuosa según la reivindicación 5, en la que dicha concentración del agente antiangiogénico es de desde el ,1% hasta el 3%.

Disolución acuosa según la reivindicación 6, en la que el PEG se selecciona del grupo que consiste en PEG 6, PEG 2 y una mezcla de PEG 6 y PEG 2.

Disolución acuosa según la reivindicación 6, en la que el PEG se selecciona del grupo que consiste en PEG 14 y PEG 2.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está sustancialmente libre de especies iónicas.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, que comprende el ,3% (p/v) de principio activo; el 8% (p/v) de PEG 4; el 21% (p/v) de PEG 6; y el 21% (p/v) de PEG 2;

en la que la disolución está sustancial mente libre de especies iónicas.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, que comprende el ,6% (p/v) de principio activo; el 8% (p/v) de PEG 4; el 21% (p/v) de PEG 6; y el 21% (p/v) de PEG 2;

en la que la disolución está sustancial mente libre de especies iónicas.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, que comprende el 1,2% (p/v) de principio activo; el 8% (p/v) de PEG 4; el 21% (p/v) de PEG 6; y el 21% (p/v) de PEG 2;

en la que la disolución está sustancialmente libre de especies iónicas.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, que comprende

14.

16.

17.

18.

19.

2. 21.

el ,6% (p/v) de principio activo; y el 41% (p/v) de PEG 14;

en la que la disolución está sustancialmente libre de especies iónicas.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, que comprende el 1% del principio activo N-[4-(3-amino-1 H- indazol-4-il)fenil]-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y el 49% de PEG 14.

Disolución acuosa según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno ocular asociado con patología microvascular, permeabilidad vascular aumentada o neovascularización infraocular.

Disolución acuosa según la reivindicación 15, en la que dicho trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste en retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, edema macular, uveítis y atrofia geográfica.

Disolución acuosa según la reivindicación 16, en la que la composición es la composición según la reivindicación 1.

Disolución acuosa según la reivindicación 16, en la que la composición es la composición según la reivindicación 11.

Disolución acuosa según la reivindicación 16, en la que la composición es la composición según la reivindicación 12.

Disolución acuosa según la reivindicación 16, en la que la composición es la composición según la reivindicación 13.

Disolución acuosa según la reivindicación 16, en la que la composición es la composición según la reivindicación 14.

22. Disolución acuosa según la reivindicación 15, en la que la duración de la administración del principio activo a los tejidos oculares del paciente tras la inyección de la disolución es de al menos dos meses.