Citicolina para el tratamiento del glaucoma.

Composición oftálmica de uso tópico para el tratamiento del glaucoma,

que contiene citicolina y uno o más vehículos, siendo dicho vehículo un agente aumentador de la viscosidad.

Citicolina para el tratamiento del glaucoma

La presente Invención se refiere a la citicolina y a composiciones de uso tópico que la contienen, destinadas al tratamiento del glaucoma.

ESTADO TÉCNICO ANTERIOR

El glaucoma es una patología crónica neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida progresiva de células gangllonares de la retina y por cambios estructurales de la cabeza del nervio óptico. Representa la segunda causa principal de ceguera a nivel mundial. El riesgo principal de la forma más frecuente, el glaucoma primarlo de ángulo abierto, es el aumento de la presión ¡ntraocular (PIO) y por tanto el primer procedimiento terapéutico consiste en el uso de fármacos hlpotonlzantes de aplicación tópica. Sin embargo en más de un tercio de los pacientes, a pesar de tener la presión bien controlada, el avance del daño visual se retrasa, pero no se detiene; por consiguiente hay que recurrir a otros mecanismos Independientes de la presión (Grieb P y otros. J Neurosci Res 22). En concreto, tras una lesión primaria de naturaleza hiperbárica se desencadena una apoptosis neuronal, que Interfiere en el aporte normal de sangre al nivel de la zona capilar de esta estructura, y se compromete el transporte axonal regular, tanto anterógrado como retrógrado, de los metabolltos y neurotrofinas, que es indispensable para la supervivencia de las células ganglionares. La apoptosis es responsable de la lesión secundaria vinculada a los mecanismos excitotóxicos locales debidos a la hlperestlmulaclón de los receptores de NMDA por glutamato liberado de las células apoptótlcas. En efecto, cuando sus concentraciones en el espacio extracelular son excesivas, el glutamato sobreestimula los receptores de NMDA en la superficie de las neuronas circundantes, produciendo la apertura de los canales de Ca++. La hiperafluencia de iones Ca++ a la célula supone el desencadenamiento de la cascada bioquímica que lleva a la apoptosis de la propia neurona, formando un mecanismo capaz de auto-alimentación, incluso en ausencia de la lesión primaria. Otra etapa clave del mecanismo de daño celular durante la apoptosis es la sobreactlvaclón de la fosfolipasa A2, un enzima capaz de desestablllzar y disgregar la membrana celular por catabolismo de su principal componente, el fosfolípldo fosfatldllcollna (Burgoyne FC y otros, Prog Retin Eye Res 25;24). Evidentemente la hipotonización ocular tiene escasos efectos en la lesión secundaria que representa realmente una cascada mortal responsable de la progresión del daño visual.

En el campo de la neuroprotección se presta especial atención a la molécula de citicolina (citidin-5-difosfocolina) por su mecanismo de acción y por pruebas científicas que van desde estudios experimentales hasta ensayos clínicos en pacientes glaucomatosos.

La citicolina (citidin-5-difosfocolina) es un precursor natural de la fosfatidilcolina, el componente principal de las membranas neuronales y mitocondriales. Si se toma por vía oral es absorbida rápidamente y menos del 1% se excreta en las heces. La concentración máxima en el plasma se alcanza 1 hora después de la ingestión y 24 h más tarde aparece un pico mayor. Se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado. La colina y la citidina, procedentes de la hidrólisis de la misma molécula, son absorbidas por la circulación sistémica y atraviesan separadamente la barrera hematoencefálica (BHE) resintetizando citicolina (citidin-5-difosfocolina) a nivel cerebral. La eliminación tiene lugar principalmente por vía respiratoria y excreción urinaria, disminuyendo los dos picos en el plasma, es decir una primera eliminación rápida seguida de otra más lenta (Citicoline, monograph Altern Med Rev 28).

A nivel cerebral la citicolina actúa sobre todo como substrato para la formación de fosfatidilcolina y como inhibidor de la fosfolipasa A2; por tanto tiene actúa directamente sobre el daño de la membrana de la neurona todavía viable. Además esta molécula ejerce una acción neuromoduladora, principalmente a nivel del sistema dopaminérgico, lo cual brinda la posibilidad de usar citicolina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y también del glaucoma, pues la dopamina es uno de los principales neurotransmisores involucrados en la transmisión de la señal visual, tanto a nivel retínico como post-retínico.

En la literatura hay numerosos estudios que demuestran el efecto positivo de la citicolina en pacientes de glaucoma, tanto en el campo visual por camplmetría computerizada (Pecorl Glraldl y otros 1989) como en la vía visual completa mediante el uso del electrorretlnograma patrón (ERGP) y potenciales evocados visuales (PEV) (Parisi y otros 1999, 25, 28, Rejadak y otros 23).

En particular los estudios de Parisi y colaboradores confirman los mismos resultados en pacientes glaucomatosos bajo terapia hlpotonlzante y con administración de citicolina, tanto por vía Intramuscular (1 mg/día) como oral (16 mg/día), respecto a pacientes glaucomatosos sometidos solamente a terapia hlpotonizante, y la necesidad de repetir cíclicamente el tratamiento para mantener los efectos positivos en la función visual (duración total del estudio 8 años).

En 29 Chan y otros publicaron los resultados del empleo in vivo de espectroscopia de resonancia magnética (espectroscopia de resonancia magnética de protón, ERM-H1) en modelos experimentales de glaucoma en ratas y demostraron que el glaucoma también se caracteriza por la alteración del metabolismo de colina a nivel del córtex visual, lo cual es un reflejo del riesgo de integridad estructural de las membranas neuronales. Naturalmente la

administración intramuscular de citicolina para el tratamiento del glaucoma es muy molesta para el paciente y no permite el uso de la sustancia durante los largos de periodos de tiempo necesarios para obtener los resultados positivos observados en los estudios. La administración intramuscular - además del inconveniente de no poder realizarla el propio paciente y tener que depender de una persona capaz de poner inyecciones intramusculares - puede ser difícil de llevar a cabo, sobre todo en pacientes de edad avanzada expuestos al riesgo de complicaciones infecciosas en caso de terapia crónica.

La administración oral de citicolina para el tratamiento del glaucoma, a pesar de que representa una ventaja en comparación con la administración intramuscular, está limitada por dificultades como la imposibilidad de realizarla en sujetos con patologías gástricas o intestinales y también por la baja concentración de principio activo que llega al nivel de la cabeza del nervio óptico, que es la estructura nerviosa más dañada por la patología del glaucoma, debido a la metabolización en el hígado.

Oshitari y otros (Neuroreport 22) evaluaron el efecto regenerador neurítico in vitro obtenido al añadir citicolina a células ganglionares de retina cultivadas (RGCs), procedentes de retinas de ratón explantadas.

Por consiguiente, vistos estos antecedentes, era muy necesario proponer nuevas estrategias terapéuticas de tipo neuroprotector para el tratamiento del glaucoma.

RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Los estudios realizados por los presentes inventores en un modelo experimental in vivo han demostrado de modo sorprendente que la administración de citicolina sobre la superficie ocular es ideal para asegurar que el principio activo pase al segmento posterior del ojo (cámara vitrea) y llegue a la retina y a la cabeza del nervio óptico.

Una de las características esenciales de la presente invención es el hecho de que nunca se ha usado tópicamente una sustancia con acción neuroprotectora de la retina y del nervio óptico como la citicolina; en realidad debe tenerse en cuenta que hasta la fecha la citicolina solo se había administrado por vía IM (intramuscular), IV (intravenosa) u oral y que de ningún modo se podía prever que la citicolina administrada sobre la superficie ocular pudiera cruzar las barreras dentro de la córnea - que son impermeables a muchos principios activos por la presencia de agrupaciones de los canales intercelulares (gap junctions") que conectan entre sí las células del epitelio córneo, de la conjuntiva, de la esclerótica y de la red trabecular- alcanzando la retina y la cabeza del nervio óptico.

Por lo tanto el objeto de la presente invención es el uso tópico de la citicolina para tratar el glaucoma, tal como se define en las reivindicaciones. También son objeto de la presente invención unas composiciones de uso tópico para tratar el glaucoma y/o la hipertensión ocular, que contienen citicolina y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o excipientes.

La presente invención conlleva una serie de ventajas en la terapia contra el glaucoma, que es una de las principales causas... [Seguir leyendo]

1. Composición oftálmica de uso tópico para el tratamiento del glaucoma, que contiene cltlcollna y uno o más vehículos, siendo dicho vehículo un agente aumentador de la viscosidad.

2. La composición según la reivindicación 1, que además contiene uno o más diluyentes y/o excipientes.

3. La composición según la reivindicación 1 o 2, en la cual dicha citicolina tiene una concentración comprendida entre 5 y 3 mg por gramo o mi de composición.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que dicha citicolina tiene una concentración por dosis unitaria comprendida entre ,35 y 1,5 mg/día.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en que dicho vehículo es ácido hialurónico.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en la cual dicho excipiente es cloruro de

benzalconio.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que además comprende uno o más principios activos de uso tópico para el tratamiento del glaucoma.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en una forma elegida del grupo constituido por una solución, un ungüento, una suspensión, gotas para los ojos, un gel, una crema, una espuma, un espray, un linimento, un producto en polvo.

9. La composición según la reivindicación 8 en forma de gotas para los ojos, en las cuales dicha citicolina tiene una concentración comprendida entre el ,5 y 3% p/v.

1. La composición según la reivindicación 9, que contiene cloruro de benzalconio a una concentración entre ,5 y ,2% p/v y ácido hialurónico a una concentración entre ,1 y ,3% p/v.