Células derivadas de tejido del cordón umbilical para tratar dolor neuropático y espasticidad.

Una composición que comprende una población de células derivadas de tejido del cordón umbilical aisladas para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene dolor neuropático,

espasticidad neural o dolor crónico, en la que dichas células se derivan de tejido del cordón umbilical humano sustancialmente libre de sangre, capaz de autorenovación y expansión en cultivo, son negativas para CD117 y no expresan hTERT o telomerasa, en la que el tratamiento comprende administrar la población de células derivadas de tejido del cordón umbilical aisladas sistémicamente.

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos nº 61/139.169 presentada el 19 de diciembre de 2008.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente a composiciones para tratar dolor neuropático por la administración de células. En particular, la invención proporciona administrar células sistémicamente a un paciente para normalizar estados inflamatorios o degenerativos o un estado de patología del sistema nervioso. Una patología tal podría estar en el medio subcelular, celular y tisular, modificando así las interacciones neuronales y disminuyendo el dolor.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Diversas patentes y otras publicaciones se citan en toda la memoria descriptiva.

El dolor crónico en general es un problema de salud pública que afecta al 30-60 % de todos los estadounidenses. En la mayoría de los casos, hay poca o ninguna correlación entre los hallazgos de enfermedad objetiva (rayos X, IRM y TAC de la región en dolor) e informes de dolor subjetivo. El dolor crónico incluye dolor que persiste más allá del tiempo de curación normal para una enfermedad o lesión, dolor relacionado con enfermedad degenerativa crónica o una afección neurológica persistente, dolor que emerge o persiste, incluso que se repite durante meses a años sin una causa identificable, o como dolor asociado al cáncer.

El dolor crónico se produce frecuentemente por trastornos del sistema nervioso, también conocida como neuropatía o dolor neuropático. El dolor neuropático normalmente va acompañado por daño de tejido, que incluye fibras nerviosas que son dañadas, funcionan mal o son lesionadas. El dolor neuropático puede producirse mediante una variedad de problemas, que incluyen lesiones patológicas, procesos de neurodegeneración, o disfunción prolongada de partes del sistema nervioso periférico o central. El dolor neuropático también puede estar presente cuando no puede evaluarse o definirse lesión detectable.

La bibliografía clínica y científica señala que el dolor neuropático tiene dos componentes: plasticidad central y cambios en los nervios periféricos. La plasticidad central puede ser el resultado de cambios en la población de receptores o sensibilidad de los receptores a cualquier nivel del CNS. Además, hay pruebas que señalan que tienen lugar cambios en las neuronas y en la microglía. En realidad, datos recientes indican a la actividad de la microglía como un mediador importante de la sensibilización central de la médula espinal. Tal sensibilización central es conocida por desempeñar una función importante en mediar en el dolor inflamatorio crónico, además de neuropático. En la periferia, los cambios en la interacción de células de Schwann -axones son conocidos por desempeñar una función en la inducción y mantenimiento de dolor neuropático.

El curso normal del tratamiento para dolor crónico implica un enfoque de escalera de etapas que empieza con analgésicos no opioides y progresa de opiáceos moderados a opiáceos potentes. Los opiáceos se usan frecuentemente en combinación con otros agentes. De esta forma, un médico puede monitorizar y ajustar la dosis del agente para limitar los efectos secundarios no deseados de los opioides, que incluyen sedación, deterioro cognitivo, mioclono, adicción, tolerancia y depresión respiratoria. Sin embargo, los opioides también pueden inducir náuseas, estreñimiento, confusión, depresión respiratoria y dependencia. Además, la tolerancia a los opioides es un efecto secundario bien documentado observado en pacientes con dolor crónico.

Otros agentes usados para tratar dolor crónico incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , que son tanto antiinflamatorios como analgésicos, antidepresivos, anticonvulsivos, agentes tópicos, cannabinoides, toxina botulínica, antagonistas de NMDA, antiepilépticos, antidepresivos y suplementos dietéticos. Estos compuestos, sin embargo, tienen todos efectos secundarios que pueden ser debilitantes, que incluye depresión del SNC, efectos cardiovasculares, alteraciones gastrointestinales, ulceración, lesión renal, disminución de la libido y reacciones de hipersensibilidad. Además, estos compuestos deben tomarse repetidamente, normalmente más de una vez al día, y algunos compuestos se vuelven ineficaces con el tiempo, produciendo tolerancia al fármaco.

Además, los actuales tratamientos son incapaces de aliviar el dolor en muchos trastornos neuropáticos crónicos clínicamente graves, tales como neuropatía diabética, radiculopatía cervical, amiotrofia neurálgica, neuropatía por VIH, amiotrofia neurálgica o neuralgia posherpética. Otras afecciones crónicas intratables para las actuales estrategias médicas están asociadas a dolor periférico y/o centrales tal como, después de lesión de la médula espinal, distrofia muscular, neuralgia del trigémino, dolor del miembro fantasma, síndrome de fibromialgia, causalgia, y polineuropatías diabéticas y alcohólicas. La espasticidad de origen de la médula espinal, que resulta de esclerosis

múltiple o lesión de la médula espinal, es otra afección que frecuentemente resiste a los actuales tratamientos y que puede producir dolor crónico.

Actualmente, hay interés en usar células trasplantadas en el sitio del daño neural para ayudar en la reparación o inversión del daño de células neurales. Por ejemplo, algunos investigadores han trasplantado células neurales al sitio de lesión de un paciente con un trastorno o lesión de la ruta neural sensorial. Véase la solicitud de patente de EE.UU. nº 09/163.684 que se concedió como la patente de EE.UU. nº 6.444.205. Otros investigadores se basan en el trasplante de citoblastos para reconstituir un tejido diana, restaurando así la funcionalidad fisiológica y anatómica. Por ejemplo, Klass administró células mononucleares de médula ósea que contienen poblaciones de citoblastos a un modelo de dolor neuropático para encontrar si disminuía el dolor. Véase Klass y col., Anesth Analg., 2007; 104:944

49. Actualmente no existe un procedimiento fidedigno viable de administración de células para reducir el dolor neuropático.

Dadas las limitaciones anteriores en el tratamiento de dolor crónico y neuropático, existe una necesidad de aliviar el dolor crónico y neuropático en individuos con tratamientos que no necesiten administrarse diariamente.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los problemas presentados se resuelven por las composiciones de las realizaciones ilustrativas descritas en el presente documento. Estas realizaciones proporcionan procedimientos de tratamiento de dolor crónico y neuropático administrando una población de células. Aunque no se desea ligarse a mecanismo de acción alguno, los inventores creen que las células administradas tienen la capacidad de normalizar medio celular inflamatorio o degenerativo y de tejido en la interacción de células de Schwann -axones y/o la interacción de la microglía -neuronas para reducir el dolor. Además, la administración de células puede bloquear el disparo neuronal ectópico, disminuyendo así el dolor. La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que esas células, que incluyen células derivadas de tejido del cordón umbilical humano, pueden administrarse sistémicamente a un paciente en necesidad de tratamiento de dolor crónico.

Opciones específicas proporcionadas por la invención se refieren a la reparación directa, regeneración, sustitución de, o el soporte de la reparación, regeneración o sustitución de células neurales para el tratamiento de daño neural, lesión y/o dolor.

La divulgación también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un sujeto que tiene daño neural, lesión y/o dolor administrando una población de células en una cantidad eficaz, de forma que se trata la lesión, lesión y/o dolor. Las células administradas son células derivadas de tejido del cordón umbilical.

Las células se administran sistémicamente.

Las células pueden administrarse mediante cualquier medio que permita la distribución sistémica de las células, que incluye, pero no se limita a, administración intramuscular, intravenosa, o intrarterial mediante jeringas con agujas y/o catéteres con o sin dispositivos de bomba. En algunas realizaciones específicas, la población de células se administra con un hidrogel. Otras realizaciones son para hidrogeles específicos, tales como colágeno, atelocolágeno, construcciones de fibrina, construcciones de trombina-fibrina. Además, algunas realizaciones incluyen el uso de uno o más factores de crecimiento inyectados en paralelo,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una población de células derivadas de tejido del cordón umbilical aisladas para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene dolor neuropático, espasticidad neural o dolor crónico, en la que dichas células se derivan de tejido del cordón umbilical humano sustancialmente libre de sangre, capaz de autorenovación y expansión en cultivo, son negativas para CD117 y no expresan hTERT o telomerasa, en la que el tratamiento comprende administrar la población de células derivadas de tejido del cordón umbilical aisladas sistémicamente.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el tratamiento comprende administrar la población de células derivadas de tejido del cordón umbilical aisladas intravenosamente, interperitonealmente, intrarterialmente o mediante jeringas con agujas o catéteres con o sin dispositivos de bomba.

3. La composición para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición comprende vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en: solución salina, disoluciones de tampón acuosas, disolventes, composición de medio de dispersión, y una mezcla de los mismos.

4. La composición para su uso según una cualquiera de la reivindicación 1 a 3, en la que la composición comprende además uno o más hidrogeles que están seleccionados del grupo que consiste en: colágeno, atelocolágeno, fibrina, 20 trombina-fibrina, y una mezcla de los mismos.

5. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la población de células derivadas de tejido del cordón umbilical aisladas comprende células que son genéticamente modificadas para producir productos génicos terapéuticamente útiles o para producir agentes para facilitar o soportar la formación o crecimiento de tejido neural.

6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicha composición además una población de células derivadas de uno o más de los siguientes tejidos: tejido dérmico, tejido vascular, tejido conjuntivo, cartílago, tejido adiposo, tejido de músculo, tendones o ligamentos.

7. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que las células derivadas de tejido del cordón umbilical aisladas comprenden además las siguientes características:

el potencial de al menos aproximadamente 40 duplicaciones en cultivo;

producción de CD10, CD13, CD44, CD73 y CD90; expresión de un gen, que con respecto a una célula humana que es un fibroblasto, un citoblasto mesenquimatoso o una célula de médula ósea de la cresta ilíaca, es elevada para un gen que codifica interleucina 8 y reticulón 1; y carece de producción de CD45.