Aparato para precipitación de partículas pequeñas de medicamento en recipientes de uso.

Un aparato (10) para precipitación simultánea de material dentro de una pluralidad de recipientes (22) que usa un gas anti-disolvente,

comprendiendo dicho aparato (10):

una cámara apta para presurizado (12) que contiene una pluralidad de recipientes (22) dentro de ella, estando cada uno de los recipientes (22) al menos parcialmente abierto a la atmósfera dentro de la cámara (12) y teniendo la capacidad de tener una cantidad de líquido en el interior que contiene el material objeto de precipitación;

un sistema para introducir un gas anti-disolvente en la cámara(12);

medios de calentamiento y de presurización para establecer condiciones de temperatura y presión dentro de dicha cámara (12) que son condiciones supercríticas o casi supercríticas para dicho gas anti-disolvente, formando de este modo un anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico, respectivamente;

un dispositivo transductor de ultrasonidos (14) que tiene una sonda (28) acoplada para poder operar, ubicada en el interior de dicha cámara (12), estando dicha sonda (28) lejos de los recipientes (22), para generar ondas de energía de ultrasonidos dentro de dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico cuando está en dicha cámara (12) y para propagar dichas ondas en dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico en el interior de dicha cámara (12) y hacia el interior de dichos recipientes (22), con el fin de mezclar dicho líquido y dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico, supersaturar el líquido con el material que va a precipitar, disolver el líquido en el anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico, y precipitar el material en forma de partículas en dichos recipientes (22); y

una purga (68) para retirar dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico y el líquido de dicha cámara (12) y dichos recipientes (22), dejando de este modo dichas partículas en dichos recipientes (22).

Aparato para precipitaciïn de partïculas pequeïas de medicamento en recipientes de uso Campo de la invenciïn La presente invenciïn se encuentra ampliamente relacionada con mïtodos mejorados y disponibles comercialmente para la precipitaciïn simultïnea de un material (en particular medicamentos) en el interior de una pluralidad de recipientes usando un gas anti-disolvente supercrïtico o casi supercrïtico tal como diïxido de carbono.

Descripciïn de la tïcnica anterior

La patente de EE.UU. Nï. 5.833.891 describe mïtodos muy mejorados para la precipitaciïn de partïculas tales como medicamentos que usan anti-disolventes supercrïticos o casi supercrïticos. De manera general, los presentes mïtodos implican tïcnicas de pulverizaciïn en las que se maximiza la tasa de transferencia de masa a la interfase entre las gotitas de pequeïo tamaïo de la dispersiïn y el gas anti-disolvente para generar partïculas precipitadas muy pequeïas. La presente patente tambiïn muestra que los medicamentos tambiïn se pueden preparar y administrar a un paciente sin necesidad de transferir el medicamento entre recipientes. Es decir, se lleva a cabo una dispersiïn/precipitaciïn con anti-disolvente en un recipiente de uso final que posteriormente se sella para permitir posteriormente la extracciïn de las dosificaciones del medicamento a partir del recipiente de uso. De manera general, la presente tïcnica implica la precipitaciïn hidrïfoba de medicamentos sobre una base semi-continua o por lotes. No obstante, los mïtodos mostrados para el presente proceso implican el uso de tubos de vidrio largos sellados en un extremo con fritas de vidrio. Dichos tubos con frita no se encuentran todos disponibles para la producciïn de medicamentos a nivel comercial, y de este modo las tïcnicas de frasquito sencillo especïfico descritas en la patente Nï. 5.833.891 presentan un potencial limitado desde el punto de vista comercial.

La patente de EE.UU. Nï. 6.620.351 tambiïn estï relacionada con la formaciïn de nanopartïculas que usan antidisolventes de fluidos supercrïticos. En el presente caso, se aplica la dispersiïn que contiene el material deseado a precipitar sobre o en las proximidades de una superficie de vibraciïn ultrasïnica para genera gotas de pequeïo tamaïo. Tambiïn se aplica un anti-disolvente en condiciones supercrïticas o casi supercrïticas en posiciïn adyacente a la superficie de vibraciïn con el fin de precipitar las partïculas deseadas. De nuevo, en este caso, el requisito de contacto directo o casi directo entre la superficie de vibraciïn ultrasïnica y la dispersiïn que contiene el material significa que el proceso se no se puede usar de forma eficaz a escala comercial. Esto es debido a que serïa necesario tratar los recipientes de forma individual, o serïa necesario proporcionar una superficie vibratoria individual para cada recipiente. En cualquier caso, el coste y la complejidad de dicho sistema supondrïan un inconveniente material desde el punto de vista de la utilidad del proceso.

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn soluciona los problemas destacados anteriores y proporciona mïtodos disponibles comercialmente y muy mejorados que permiten la precipitaciïn simultïnea de material disuelto o dispersado en lïquidos en el interior de una pluralidad de recipientes individuales o frasquitos usando un gas anti-disolvente en condiciones supercrïticas a casi supercrïticas. Los mïtodos son similares a los que se describen en la patente de EE.UU. Nï. 5.833.891. El presente mïtodo implicar de manera amplia ubicar una pluralidad de recipientes dentro de una cïmara comïn apta para presurizado, estando cada recipiente al menos parcialmente abierto a la atmïsfera en el interior de dicha cïmara y presentando una cantidad de disoluciïn lïquida o dispersiïn en la misma que contiene el material objeto de precipitaciïn. Posteriormente, se calienta la cïmara y se presuriza con los recipientes contenidos en la misma, incluyendo la etapa de introducciïn del gas anti-disolvente en el interior de la cïmara. Cuando existen condiciones apropiadas de presiïn y temperatura en el interior de la cïmara (de manera general, condiciones supercrïticas o casi supercrïticas para el anti-disolvente escogido) , se generan ondas de energïa de ultrasonidos en el interior de anti-disolvente con el fin de provocar que el anti-disolvente se mezcle de forma rïpida con y disuelva el lïquido en su interior y precipite el material en forma de partïculas pequeïas.

En una realizaciïn, cada uno de los recipientes presenta un obturador ajustado de forma estrecha en el interior de su boca durante la etapa de precipitaciïn/eliminaciïn de disolvente. Posteriormente, se sella cada una de las vïlvulas por medio de la colocaciïn completa de cada uno de los obturadores en el interior de las bocas de los recipientes. Preferentemente, esto se consigue por medio de un aparato de obturaciïn ubicado en el interior de la cïmara.

Como puede apreciarse, se prefiere que las condiciones de presiïn y temperatura en el interior de la cïmara sean condiciones supercrïticas o casi supercrïticas para el anti-disolvente, y generalmente son de 0, 7-1, 4 Tc y de 0, 2-7 Pc para el anti-disolvente. De manera mïs normal, la presiïn es menor que 2 Pc para una temperatura de cïmara concreta. Preferentemente, una vez que se conoce la composiciïn de la disoluciïn o de la dispersiïn, se pueden llevar a cabo experimentos para adivinar las condiciones ïptimas de presiïn y temperatura que producen una mezcla mïxima entre en anti-disolvente y la disoluciïn o dispersiïn, al tiempo que se evita el desbordamiento de lïquido en de los recipientes individuales.

Se escogen los anti-disolventes preferidos entre el grupo formado por diïxido de carbono, propano, butano, etano,

isobutano, ïxido nitroso, hexafluoruro de azufre, trifluorometano, xenïn y sus mezclas. De manera general, el diïxido de carbono es el anti-disolvente sencillo mïs preferido. Preferentemente, las composiciones tratadas en la invenciïn son disoluciones comunes preparadas a partir de un disolvente y un soluto que comprenden un material objeto de precipitaciïn. De manera alternativa, la composiciïn puede ser una dispersiïn con un dispersante que comprende el material objeto de precipitaciïn. De manera normal, la disoluciïn o dispersiïn deben contener al menos 5 % en peso de soluto o de dispersante, mïs preferentemente al menos 50 % en peso de soluto o dispersante, y del modo mïs preferido al menos aproximadamente 90 % de soluto o dispersante. La disoluciïn o dispersiïn tambiïn puede contener otros ingredientes auxiliares tales como adyuvantes (en el caso de medicamentos) , excipientes, agentes tensioactivos, expansores, aglutinantes y similares.

Las ondas de energïa ultrasïnica se generan preferiblemente mediante el uso de una sonda de ultrasonidos ubicada en el interior de la cïmara en una posiciïn relativamente distante de los recipientes individuales. Se ha comprobado que incluso cuando los recipientes se encuentran parcialmente obturados, las ondas de ultrasonidos aïn asï penetran en los recipientes para mezclarse con el lïquido contenido en el interior y provocar la precipitaciïn de las partïculas. Los materiales precipitados pueden adoptar varias formas, por ejemplo, partïculas cristalinas puras o no cristalinas del material o de la torta que contiene el material junto con uno o mïs ingredientes auxiliares.

En una realizaciïn, el material resultante se encuentra en forma de partïculas que presentan un diïmetro medio de 0, 1-10 !m y mïs preferentemente de hasta 0, 6 !m.

Breve descripciïn de los dibujos La Figura 1 es una representaciïn esquemïtica de un aparato de precipitaciïn ïtil en la presente invenciïn;

La Figura 2 es una vista esquemïtica de un recipiente de presiïn que forma una parte del aparato de la Figura 1, que ilustra una pluralidad de recipientes abiertos en el interior, conteniendo cada uno una cantidad de una dispersiïn lïquida que incluye el material objeto de precipitaciïn; y

La Figura 3 es una vista similar a la de la Figura 2, pero que ilustra los recipientes despuïs de la precipitaciïn de las partïculas del interior y el cierre completo de los recipientes.

Descripciïn detallada de la realizaciïn preferida Volviendo a los dibujos, con mïs detalle, y inicialmente a la Figura 1, se representa un aparato de precipitaciïn ejemplar ïtil en el contexto de la invenciïn generalmente por medio del nïmero 10. Hablando en sentido amplio, el aparato 10 incluye una cïmara 12 de alta presiïn equipada con un transductor de ultrasonidos 14, un sistema 16 para la introducciïn de un anti-disolvente en el interior de la cïmara 12 y un sistema de ensayo 18.

En una realizaciïn,... [Seguir leyendo]

1. Un aparato (10) para precipitaciïn simultïnea de material dentro de una pluralidad de recipientes (22) que usa un gas anti-disolvente, comprendiendo dicho aparato (10) :

una cïmara apta para presurizado (12) que contiene una pluralidad de recipientes (22) dentro de ella, estando cada uno de los recipientes (22) al menos parcialmente abierto a la atmïsfera dentro de la cïmara (12) y teniendo la capacidad de tener una cantidad de lïquido en el interior que contiene el material objeto de precipitaciïn;

un sistema para introducir un gas anti-disolvente en la cïmara (12) ;

medios de calentamiento y de presurizaciïn para establecer condiciones de temperatura y presiïn dentro de dicha cïmara (12) que son condiciones supercrïticas o casi supercrïticas para dicho gas anti-disolvente, formando de este modo un anti-disolvente supercrïtico o casi supercrïtico, respectivamente;

un dispositivo transductor de ultrasonidos (14) que tiene una sonda (28) acoplada para poder operar, ubicada en el interior de dicha cïmara (12) , estando dicha sonda (28) lejos de los recipientes (22) , para generar ondas de energïa de ultrasonidos dentro de dicho anti-disolvente supercrïtico o casi supercrïtico cuando estï en dicha cïmara (12) y para propagar dichas ondas en dicho anti-disolvente supercrïtico o casi supercrïtico en el interior de dicha cïmara (12) y hacia el interior de dichos recipientes (22) , con el fin de mezclar dicho lïquido y dicho anti-disolvente supercrïtico o casi supercrïtico, supersaturar el lïquido con el material que va a precipitar, disolver el lïquido en el anti-disolvente supercrïtico o casi supercrïtico, y precipitar el material en forma de partïculas en dichos recipientes (22) ; y

una purga (68) para retirar dicho anti-disolvente supercrïtico o casi supercrïtico y el lïquido de dicha cïmara (12) y dichos recipientes (22) , dejando de este modo dichas partïculas en dichos recipientes (22) .

2. El aparato (10) de la reivindicaciïn 1, en el que cada uno de dichos recipientes (22) presenta un obturador (82) acoplado de manera firme dentro de una boca (80) .

3. El aparato (10) de la reivindicaciïn 1 ï 2, que comprende ademïs un mecanismo de obturaciïn (24) situado dentro de dicha cïmara (12) .

4. El aparato (10) de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sistema (16) para introducir gas anti-disolvente comprende un cilindro de gas (36) con una tuberïa (32) que tiene vïlvulas (34) y (36) y un dispositivo

(38) de recogida de humedad interpuesto entre ellas.

5. El aparato (10) de la reivindicaciïn 4, que comprende ademïs un conducto de salida (40) que procede de la cïmara (12) y corta con la tuberïa (32) .

6. El aparato (10) de la reivindicaciïn 5, que comprende ademïs una tuberïa de derivaciïn (42) que se extiende desde la vïlvula (34) hasta la parte inferior de dicha cïmara (12) , y una tuberïa de suministro (44) que se extiende desde la vïlvula (36) hasta una bomba de refuerzo (46) .

7. El aparato (10) de la reivindicaciïn 6, en el que la tuberïa (44) tambiïn estï equipada con un filtro (48) y un indicador de presiïn (50) .

8. El aparato (10) de la reivindicaciïn 6, en el que a la salida de la bomba (46) estï la tuberïa (52) que tiene un tanque de sobrecarga (54) de 4, 5 l, una vïlvula (56) , indicador de temperatura (58) e indicador de presiïn (60) , y donde la tuberïa (52) se encuentra acoplada con la base de la cïmara (12) para el suministro de gas de antidisolvente al interior de la cïmara (12) .

9. El aparato (10) de la reivindicaciïn 8, en el que una tuberïa de aire (62) que tiene una vïlvula (6) 4 en el interior tambiïn se encuentra acoplada con la bomba (46) .

10. El aparato (10) de la reivindicaciïn 5, que comprende ademïs una vïlvula de seguridad (66) que se encuentra acoplada con el conducto (40) y que tiene una purga (68) .

11. El aparato (10) de la reivindicaciïn 10, que comprende ademïs un indicador de presiïn (70) y un indicador de temperatura (72) acoplado con el conducto (40) y la cïmara (12) .

12. El aparato (10) de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademïs un sistema de ensayo (18) que comprende un cilindro de gas (74) acoplado con una tuberïa (76) que tiene una vïlvula (78) en el interior, en el que el cilindro (74) alberga un suministro de nitrïgeno que se usa para evaluar la integridad frente a fugas de la cïmara 12 y de los componentes asociados, antes de su uso actual.

13. El aparato (10) de la reivindicaciïn 3, en el que el dispositivo de obturaciïn (24) contiene un colector comïn (88) con una serie de ïmbolos (90) recïprocos dependientes, situados respectivamente por

encima de cada obturador (82) siendo los ïmbolos (90) operables para engranar los respectivos obturadores (82) para sellar por completo ïstos ïltimos en el interior de las bocas de recipiente (80) .

14. El aparato (10) de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que ademïs comprende dos ventanas de observaciïn provistas en las paredes de la cïmara para permitir la inspecciïn visual del proceso.

15. El aparato (10) de la reivindicaciïn 14, que ademïs comprende una plataforma (20) con un tamaïo para sujetar 10 pequeïos recipientes (22) , donde la plataforma estï situada en la parte inferior de la cïmara (12) en aproximadamente la base de las ventanas de observaciïn.

16. El aparato (10) de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que ademïs comprende un de sobrecarga de 4, 5l (54) usado para controlar la fluctuaciïn del flujo de anti-disolvente desde la bomba (46) .